NASH病態におけるエンドトキシン-脂質代謝障害の検討

2014 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 25860550
• 研究機関: 横浜市立大学
• 研究代表者: 今城 健人 横浜市立大学, 附属病院, 助教 (30600192)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: NASH病態進展機序 / エンドトキシン / 脂質代謝 / 遊離脂肪酸 / 炎症性サイトカイン / MTP

研究実績の概要

本研究では、我々が以前に報告したNASH病態進展機序における腸管由来エンドトキシン(ET)に対する肝臓での過剰応答により誘導される炎症性サイトカインが肝内炎症を惹起するだけでなく、肝からの脂質排泄を障害することで肝内に遊離脂肪酸(FFA)の蓄積をきたし肝障害を進展させるという機序を解明することを目的としている。
平成25年度には、微量ETであっても肝MTPが抑制されることで肝脂質代謝障害が惹起される可能性を示している。平成26年度には、
(1)肝細胞特異的MTPノックアウトマウス(Alb-Cre+/MTPfl/flマウス)への高脂肪食長期投与(12週間)により、コントロールマウス(Alb-Cre-/MTPfl/flマウス)に比し著明に肝線維化が進行することを示した。また、同マウスでは肝内にFFAが有意に蓄積していた。
(2)マクロファージ特異的レプチン受容体ノックアウトマウス(LysM-Cre+/Leprfl/flマウス)に対して、高脂肪食を12週間負荷した後、微量ETを投与すると、コントロールマウス(LysM-Cre-/Leprfl/flマウス)に比し、レプチン-STAT3経路の抑制により肝におけるET感受性が低下することで微量ETにより誘導される肝MTP発現の低下が抑制されるという結果であった。
(3)ヒトNASH患者において血清及び肝組織中のFFAを測定したところ、NASH患者では非NASH患者よりも有意に上昇していた。
これらの検討により、肝MTPの抑制が脂肪肝炎-線維化をきたすこと、またマクロファージにおけるレプチン-STAT3シグナルが微量ETに対する反応性を亢進させ、肝MTPを抑制することが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] LDL-migration index (LDL-MI), an indicator of small dense low-density lipoprotein (sdLDL), is higher in non-alcoholic steatohepatitis than in non-alcoholic fatty liver: a multicenter cross-sectional study. (2014)
  • 著者名/発表者名: Imajo K, Hyogo H, Yoneda M, Honda Y, Kessoku T, Tomeno W, Ogawa Y, Taguri M, Mawatari H, Nozaki Y, Fujita K, Kirikoshi H, Saito S, Sumida Y, Ono M, Wada K, Nakajima A, Eguchi Y.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 26;9(12) ページ: e115403
  • DOI: 10.1186/s12876-015-0269-3.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] A very low-dose endotoxin induced development of steatohepatitis in high-fat diet fed mice through disorder of lipid metabolism (2014)
  • 著者名/発表者名: Kento Imajo、Satoru Saito、Atsushi Nakajima
  • 学会等名: 2014年JDDW
  • 発表場所: 神戸国際展示場（兵庫県神戸市）
  • 年月日: 2014-10-24
• [学会発表] 微量エンドトキシンは肝MTTP抑制による脂質排泄障害を介して脂肪肝炎病態進展に関与する (2014)
  • 著者名/発表者名: 今城 健人、小川 祐二、中島 淳
  • 学会等名: 第100回日本消化器病学会総会
  • 発表場所: 東京国際フォーラム（東京都千代田区）
  • 年月日: 2014-04-24