飽和脂肪酸の肝内でのlipotoxcityとNASH病態への関与

2014 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 25860551
• 研究機関: 横浜市立大学
• 研究代表者: 小川 祐二 横浜市立大学, 附属病院, 指導診療医 (20644959)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: NAFLD / NASH / 飽和脂肪酸 / lipotoxicity

研究実績の概要

飽和脂肪酸は、全身における慢性炎症誘発や糖尿病悪化などのlipotoxicity（脂肪毒性）を引き起こす。In vitroで肝細胞のアポトーシスを引き起こす飽和脂肪酸は、非アルコール性脂肪肝疾患（nonalcoholic fatty liver disease：NAFLD）に関与するとされる。今回我々は、マウスを用いたin vivo実験で、飽和脂肪酸であるパルミチン酸が引き起こす肝臓におけるlipotoxicityについて検討を行った。脂肪酸が作用する経路に関しては、自然免疫を惹起するパターン認識受容体の一つであるTLR4経路に着目した。C57BL/6Jマウスの右頸静脈よりカテーテルを挿入して乳化パルミチン酸を投与した。開始時にボーラス投与し、その後は少量持続投与として各種分子生物学的項目を解析した。
パルミチン酸投与群の血清ALTは対照群と比較して有意に上昇した。肝臓mRNA解析では、TNFα、IL-6、好中球遊走因子cxcl2、単球遊走因子ccl2が有意に上昇した。病理学的検討においては好中球エラスターゼ抗体、F4/80抗体、αSMA抗体陽性細胞数は有意に上昇した。初代培養肝細胞へのパルミチン酸投与ではcxcl2 mRNA発現上昇が認められた。TLR4 KOマウスでの検討は、野生型に比較してケモカインmRNA発現が低下した。長期投与では肝臓線維化を認めた。
In vivoでの肝臓におけるlipotoxicityを検討した報告がない中で、我々は単一の飽和脂肪酸が引き起こす肝臓への影響を評価できるマウスモデルを確立した。パルミチン酸は炎症細胞浸潤を引き起こし、さらには肝臓線維化を呈することを発見した。脂肪酸に対する治療がNASH治療に重要であることを示すことができた。さらなる分子メカニズムを解明することで、NASHの新規治療方法開発に有用である可能性がある。

研究成果

• [雑誌論文] Simple scoring system for predicting cirrhosis in nonalcoholic fatty liver disease. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kessoku T, Ogawa Y, Yoneda M, Imajo K, Sumida Y, Eguchi Y, Fujii H, Hyogo H, Ono M, Suzuki Y, Kawaguchi T, Chayama K, Tanaka S, Fujimoto K, Anzai K, Saibara T, Sata M, Itoh Y, Nakajima A, Jsg-Nafld
  • 雑誌名: World J Gastroenterol. 巻: 20 ページ: 10108-10114
  • DOI: doi: 10.3748/wjg.v20.i29.10108.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] LDL-Migration Index (LDL-MI), an Indicator of Small Dense Low-Density Lipoprotein (sdLDL), Is Higher in Non-Alcoholic Steatohepatitis than in Non-Alcoholic Fatty Liver: A Multicenter Cross-Sectional Study. (2014)
  • 著者名/発表者名: Imajo K, Hyogo H, Yoneda M, Honda Y, Kessoku T, Tomeno W, Ogawa Y, Taguri M, Mawatari H, Nozaki Y, Fujita K, Kirikoshi H, Saito S, Sumida Y, Ono M, Wada K, Nakajima A, Eguchi Y.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 9 ページ: e115403
  • DOI: doi: 10.1371/journal.pone.0115403. eCollection 2014.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Oral choline tolerance test as a novel noninvasive method for predicting nonalcoholic steatohepatitis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Imajo K, Yoneda M, Fujita K, Kessoku T, Tomeno W, Ogawa Y, Shinohara Y, Sekino Y, Mawatari H, Nozaki Y, Kirikoshi H, Taguri M, Toshima G, Takahashi J, Saito S, Wada K, Nakajima A.
  • 雑誌名: J Gastroenterol. 巻: 49 ページ: 295-304
  • DOI: doi: 10.1007/s00535-013-0776-3. Epub 2013 Mar 16.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Microbiota and nonalcoholic steatohepatitis. (2014)
  • 著者名/発表者名: 3.Imajo K, Yoneda M, Ogawa Y, Wada K, Nakajima A.
  • 雑誌名: Semin Immunopathol. 巻: 36 ページ: 115-132
  • DOI: doi: 10.1007/s00281-013-0404-6. Epub 2013 Dec 14.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Update: epidemiology and pathophysiology of nonalcoholic fatty liver disease. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ogawa Y, Imajo K, Yoneda M, Nakajima A.
  • 雑誌名: Nihon Shokakibyo Gakkai Zasshi. 巻: 111 ページ: 14-24
  • 査読あり
• [学会発表] Lipotoxicity in liver induced by palmitate in vivo. 22nd United European Gastroenterology Week Free Paper Session Liver steatosis (2014)
  • 著者名/発表者名: Ogawa Y, Honda Y, Kessoku T, Tomeno W, Imajo K, Mawatari H, Saito S, Nakajima A
  • 学会等名: 22nd United European Gastroenterology Week
  • 発表場所: Vienna（Austria）
  • 年月日: 2014-10-24 – 2014-10-28
• [学会発表] パルミチン酸単独投与による肝臓への炎症細胞浸潤についての検討 (2014)
  • 著者名/発表者名: 小川祐二, 今城健人, 中島淳
  • 学会等名: 2014年度日本消化器関連学会週間（JDDW 2014）
  • 発表場所: 神戸国際会議場（兵庫県）
  • 年月日: 2014-10-23 – 2014-10-26
• [学会発表] パルミチン酸単独投与による肝臓への炎症細胞浸潤と線維化についての検討 (2014)
  • 著者名/発表者名: 小川祐二, 本多靖, 結束貴臣, 留野渉, 今城健人, 馬渡弘典, 斉藤聡, 中島淳
  • 学会等名: 第131回日本薬理学会関東部会
  • 発表場所: 横浜市立大学福浦キャンパス（神奈川県）
  • 年月日: 2014-10-11
• [学会発表] パルミチン酸単独投与が引き起こす肝臓における自然免疫応答の検討 (2014)
  • 著者名/発表者名: 小川祐二, 本多靖, 結束貴臣, 留野渉, 今城健人, 馬渡弘典, 斉藤聡, 中島淳
  • 学会等名: 第51回日本消化器免疫学会総会
  • 発表場所: 京都大学医学部芝蘭会館（京都府）
  • 年月日: 2014-07-10 – 2014-07-11
• [学会発表] パルミチン酸単独投与による肝臓における自然免疫応答についての検討 (2014)
  • 著者名/発表者名: 小川祐二, 今城健人, 中島淳
  • 学会等名: 第50回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: ホテルニューオータニ（東京都）
  • 年月日: 2014-05-29 – 2014-05-30
• [学会発表] Analysis of lipotoxicity in liver induced by palmitate in vivo. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ogawa Y, Honda Y, Kessoku T, Tomeno W, Imajo K, Mawatari H, Yoneda M, Kirikoshi H, Maeda S, Saito S, Wada K, Nakajima A
  • 学会等名: ADDW 2014
  • 発表場所: Chicago（the United States of America）
  • 年月日: 2014-05-04 – 2014-05-06