原発性胆汁性肝硬変の発症・病態形成における新規疾患感受性遺伝子の役割

2013 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 25860576
• 研究種目: 若手研究(B)
• 研究機関: 独立行政法人国立病院機構(長崎医療センター臨床研究センター)
• 研究代表者: 相葉 佳洋 独立行政法人国立病院機構(長崎医療センター臨床研究センター), その他部局等, 研究員 (70450955)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: 原発性胆汁性肝硬変

研究概要

原発性胆汁性肝硬変(PBC)の新規感受性遺伝子TNFSF15からコードされるタンパクTL1Aが、PBCの血中において健常人コントロールと比較し有意に増加していた。PBC肝局所におけるTL1A 遺伝子発現は、血中TL1Aと同様に非疾患コントロールと比較し増加していた。PBC進行群患者の肝局所におけるTL1A遺伝子発現はPBC非進行群患者よりも高い傾向を示した。肝局所のTL1A陽性細胞は、血管、クッパー細胞、胆管細胞、浸潤リンパ球であり、PBC患者ではこれらのTL1A陽性細胞数が非疾患コントロールと比較し増加していた。これらの結果からTL1Aは、PBCの病態形成に関与するだけでなくPBC活動性や病期のマーカーとなる可能性が示唆された。また、PBC非進行群患者の血中TL1AはPBC治療薬であるウルソデオキシコール酸(UDCA)により有意に減少するのに対し、PBC進行群患者では血中TL1Aの有意な減少は認められなかったことから、TL1AはUDCA治療抵抗性患者であるPBC進行群に対する新たな治療標的となる可能性が示唆された。
培養胆管細胞（HIBEC）はTL1Aを恒常的に発現し、2本鎖RNAであるpolyI:C刺激により可溶型TL1A産生の増加を認めた。HIBECにおけるpolyI:C誘導性TL1A産生は、ADAM阻害剤であるTAPI-1により顕著に抑制されたことから、膜型タンパク切断による可溶型タンパク分泌機構であるEctodomain sheddingを介し誘導されていると考えられた。これらの結果は、胆管細胞から産生されるTL1AがPBC肝局所におけるTL1A発現増加やPBC病態形成に関与する可能性を示唆する。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

PBC患者の血中・肝局所におけるTL1Aの解析成果を論文(Liver International 2014)にて報告することが出来た。

今後の研究の推進方策

PBC肝局所におけるTL1Aの役割を明らかにするために、引き続きPBC患者検体や培養胆管細胞を用いて解析する予定である。

次年度の研究費の使用計画

研究試薬のキャンペーンを有効活用し、今年度使用額を抑制することが出来た。
研究試薬の購入・書籍の購入に使用する予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Systemic and local expression levels of TNF-like ligand 1A and its decoy receptor 3 are increased in primary biliary cirrhosis (2014)
  • 著者名/発表者名: Yoshihiro Aiba, Kenichi Harada, Atsumasa Komori, Masahiro Ito, Shinji Shimoda, Hitomi Nakamura, Shinya Nagaoka, Seigo Abiru, Kiyoshi Migita, Hiromi Ishibashi, Yasuni Nakanuma, Nao Nishida, Minae Kawashima, Katsushi Tokunaga, Hiroshi Yatsuhashi and Minoru Nakamura
  • 雑誌名: Liver International 巻: 34 ページ: 679-688
  • DOI: 10.1111/liv.12296
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Role of TL1A and DR3 in Autoimmune and Inflammatory Diseases (2013)
  • 著者名/発表者名: Yoshihiro Aiba and Minoru Nakamura
  • 雑誌名: Mediators of Inflammation 巻: 2013 ページ: 1-9
  • DOI: 10.1155/2013/258164
  • 査読あり
• [学会発表] ヒト胆管上皮細胞における TL1A 産生機構の解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 相葉佳洋、小森敦正, 伊東正博, 右田清志, 八橋 弘, 中村 稔.
  • 学会等名: 第41回日本臨床免疫学会総会
  • 発表場所: 海峡メッセ下関
  • 年月日: 20131127-20131129
• [学会発表] 日本人原発性胆汁性肝硬変患者におけるTLIAの役割
  • 著者名/発表者名: 相葉佳洋、原田憲一, 小森敦正, 伊東正博, 阿比留正剛, 長岡進矢, 石橋大海, 中沼安二, 八橋 弘, 中村 稔.
  • 学会等名: 第49回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: 京王プラザホテル
• [学会発表] 原発性胆汁性肝硬変の肝局所におけるTL1A産生機構の解明
  • 著者名/発表者名: 相葉佳洋、原田憲一, 小森敦正, 阿比留正剛, 長岡進矢, 右田清志, 伊東正博, 中沼安二, 八橋 弘, 中村 稔.
  • 学会等名: 第50回日本消化器免疫学会総会
  • 発表場所: ホテルグランドヒル市ヶ谷
• [学会発表] The mechanism of TL1A production in human biliary epithelial cells
  • 著者名/発表者名: Yoshihiro Aiba, Komori A, Ito M, Migita K, Yatsuhashi H, Nakamura M.
  • 学会等名: Annual Meeting of The Japanese Society for Immunology, 2013
  • 発表場所: 幕張メッセ
• [学会発表] Systemic and local expression of TNF-like ligand 1A and its decoy receptor 3 are increased in primary biliary cirrhosis
  • 著者名/発表者名: Yoshihiro Aiba, Kenichi Harada, Atsumasa Komori, Masahiro Ito, Shinji Shimoda, Shinya Nagaoka, Seigo Abiru, Kiyoshi Migita, Hiromi Ishibashi, Yasuni Nakanuma, Nao Nishida, Minae Kawashima, Katsushi Tokunaga, Hiroshi Yatsuhashi, Minoru Nakamura
  • 学会等名: The American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) the Liver Meeting Washington
  • 発表場所: Washington Convention Center