動脈硬化性疾患における制御性Ｔ細胞の関与の解明

2014 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 25860601
• 研究機関: 神戸大学
• 研究代表者: 佐々木 直人 神戸大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (00514746)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: 動脈硬化症 / 免疫細胞

研究実績の概要

制御性T細胞(Treg)による動脈硬化病変形成抑制の分子機序の解明のために、薬剤投与によりFoxp3+ Tregを特異的に減少させることのできる動脈硬化マウス（DEREG/apoE-KOマウス）を作製した。Tregの減少により、血液中のコレステロール値の有意な低下を認め、動脈硬化病変のサイズには変化を認めなかった。他の動脈硬化モデルマウス (LDLR-KO)を用いて、これとDEREGマウスとを交配してDEREG/LDLR-KOマウスを作製した。このマウスでは、Tregの減少は血液中のコレステロール値を変化させることなく動脈硬化病変の形成を促進し、Tregは動脈硬化抑制に働くことが示された。
動脈硬化モデルマウスにUVB (ultraviolet B)の波長の紫外線照射を行うことにより、Foxp3+ Tregの誘導、ヘルパーT細胞の免疫応答の抑制とともに有意な動脈硬化形成の抑制を認めた。Tregが減少した動脈硬化マウスおよび皮膚Langerin陽性樹状細胞を特異的に除去した動脈硬化マウスにおいて、UVB照射による動脈硬化抑制効果は打ち消され、その抑制においてこれらの細胞が必須の役割を果たすことが示された。
抗CD3 抗体投与を行うことにより動脈硬化退縮が得られたが、その機序としてTregの誘導が必須であることが示され、論文として報告した。
アンジオテンシンⅡ誘導性マウス大動脈瘤モデルにおいて、IL-2/IL-2抗体複合体投与を行うと、リンパ組織と動脈瘤組織でのFoxp3+ Tregの増加を認め、大動脈瘤発症率・死亡率は有意に低下した。DEREG/apoE-KOマウスを用いて、Treg の減少によるアンジオテンシンⅡ誘導性の大動脈瘤形成への影響について検討したところ、その死亡率は増加した。Foxp3+ Tregは大動脈瘤形成抑制的に働くことが明らかになり、論文として報告した。

研究成果

• [雑誌論文] Foxp3+ regulatory T cells play a protective role in angiotensin II-induced aortic aneurysm formation in mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yodoi K, Yamashita T, Sasaki N, Kasahara K, Emoto T, Matsumoto T, Kita T, Sasaki Y, Mizoguchi T, Sparwasser T, Hirata K.
  • 雑誌名: Hypertension 巻: 65 ページ: 889, 895
  • DOI: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.114.04934.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Regulatory T cells and tolerogenic dendritic cells as critical immune modulators in atherogenesis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Sasaki N, Yamashita T, Kasahara K, Takeda M, Hirata K.
  • 雑誌名: Current Pharmaceutical Design 巻: 21 ページ: 1107, 1117
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The regulatory / effector T cell ratio is reduced in coronary artery disease. (2014)
  • 著者名/発表者名: Emoto T, Sasaki N, Yamashita T, Kasahara K, Yodoi K, Sasaki Y, Matsumoto T, Mizoguchi T, Hirata K.
  • 雑誌名: Circulation Journal 巻: 78 ページ: 2935, 2941
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] CD3 antibody and IL-2 complex combination therapy inhibits atherosclerosis by augmenting a regulatory immune response. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kasahara K, Sasaki N, Yamashita T, Kita T, Yodoi K, Sasaki Y, Takeda M, Hirata K.
  • 雑誌名: Journal of the American Heart Association 巻: 3 ページ: e000719
  • DOI: 10.1161/JAHA.113.000719.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] Regulatory T cells and CD4+CD28null T cells in coronary artery disease (2014)
  • 著者名/発表者名: Takuo Emoto, Naoto Sasaki, Tomoya Yamashita, Kazuyuki Kasahara, Keiko Yodoi, Yoshihiro Sasaki, Takuya Matsumoto, Taiji Mizoguchi, Ken-ichi Hirata
  • 学会等名: 第46回日本動脈硬化学会総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-07-10 – 2014-07-11
• [学会発表] Gut microbiota modulates coronary atherogenesis (2014)
  • 著者名/発表者名: Takuo Emoto, Naoto Sasaki, Tomoya Yamashita, Kazuyuki Kasahara, Keiko Yodoi, Yoshihiro Sasaki, Takuya Matsumoto, Taiji Mizoguchi, Ken-ichi Hirata
  • 学会等名: 第46回日本動脈硬化学会総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-07-10 – 2014-07-11
• [備考] 神戸大学大学院医学研究科 循環器内科学分野
  • URL: http://www.med.kobe-u.ac.jp/im1/index.html