EGFR変異肺癌のBIM遺伝子多型に起因するEGFR-TKI耐性克服治療の開発

2014 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 25860640
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 竹内 伸司 金沢大学, がん進展制御研究所, 助教 (90565384)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: EGFR変異肺がん / BIM / アポトーシス / HDAC阻害薬

研究実績の概要

最近、アポトーシス促進分子であるBIMをコードする遺伝子に特定の多型を有するEGFR変異肺がんはEGFR-TKIによるアポトーシスに抵抗性を示すことが明らかになった。このBIM遺伝子多型を有すると不活性型BIM が高率に発現し、活性型BIMの発現が低下してアポトーシス誘導能が減弱する。さらに臨床検体を用いた解析で、臨床的にも耐性因子として重要であることが示唆されている。本研究ではこのBIM遺伝子多型に起因するEGFR-TKI耐性を克服することを目的として以下の成果を上げた。
1)日本人の肺腺癌症例から樹立された細胞株PC-3がBIM遺伝子多型をヘテロ接合型で有することを新たに見出し、EGFR-TKIによるアポトーシス誘導に抵抗性を示すことを明らかにした。
2)PC-3細胞を用いたin vitroの検討で、HDAC阻害薬であるvorinostatをEGFR-TKIであるgefitinibに併用すると、活性型BIMの発現が促進され、アポトーシスが誘導されることを明らかにした。
3)PC-3細胞を用いたマウス皮下移植モデルにおいて、gefitinib単剤の投与では腫瘍体積は減少せず、ボリノスタットを併用すると顕著な腫瘍縮小効果を認めた。腫瘍を採取してウエスタンブロット法、TUNEL染色法で検討したところ、vorinostat併用により活性型BIMの発現が上昇し、アポトーシスが誘導されていることが明らかになった。
以上の結果から、BIM遺伝子多型に起因するEGFR-TKI耐性をvorinostat併用で克服できる可能性が示唆された。得られた結果を基に、BIM遺伝子多型を有するEGFR変異肺がんを対象としたgefitinibとvorinostat併用の第Ⅰ相臨床試験を医師主導治験として実施している(ClinicalTrials.gov:NCT02151721)。

研究成果

• [雑誌論文] In vivo imaging models of bone and brain metastases and pleural carcinomatosis with a novel human EML4-ALK lung cancer cell line. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nanjo S, Nakagawa T, Takeuchi S, Kita K, Fukuda K, Nakada M, Uehara H, Nishihara H, Hara E, Uramoto H, Tanaka F, Yano S.
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 106 ページ: 244-252
  • DOI: 10.1111/cas.12600.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Lack of association between the BIM deletion polymorphism and the risk of lung cancer with and without EGFR mutations. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ebi H, Oze I, Nakagawa T, Ito H, Hosono S, Matsuda F, Takahashi M, Takeuchi S, Sakao Y, Hida T, Faber AC, Tanaka H, Yatabe Y, Mitsudomi T, Yano S, Matsuo K.
  • 雑誌名: J Thorac Oncol 巻: 10 ページ: 59-66
  • DOI: 10.1097/JTO.0000000000000371.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical Significance of EGFR-TKI: Sensitivity and Resistance (2014)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi S, Yano S
  • 雑誌名: Respir Investig 巻: 52 ページ: 348-356
  • DOI: 10.1016/j.resinv.2014.10.002.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Receptor ligand-triggered resistance to alectinib and its circumvention by Hsp90 inhibition in EML4-ALK lung cancer cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Tanimoto A, Yamada T, Nanjo S, Takeuchi S, Ebi H, Kita K, Matsumoto K, Yano S.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 5 ページ: 4920-4928
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] BIM遺伝子多型によるEGFR-TKI耐性の治療法開発の現状 (2014)
  • 著者名/発表者名: 竹内伸司、矢野聖二
  • 学会等名: 第55回日本肺癌学会学術集会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2014-11-14 – 2014-11-16
• [学会発表] Therapeutic strategies for overcoming resistance to EGFR-TKI and ALK-TKI by inhibition of Hsp90 or HADC (2014)
  • 著者名/発表者名: 竹内伸司、矢野聖二
  • 学会等名: 第12回日本臨床腫瘍学会学術集会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2014-07-17 – 2014-07-19
• [学会発表] EGFR-TKI耐性とその克服 (2014)
  • 著者名/発表者名: 竹内伸司、矢野聖二
  • 学会等名: 第18回日本がん分子標的治療学会学術集会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2014-06-25 – 2014-06-27
• [学会発表] EGFR変異肺がんのEGFR-TKI耐性 (2014)
  • 著者名/発表者名: 竹内伸司、矢野聖二
  • 学会等名: 第54回日本呼吸器学会学術講演
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2014-04-25 – 2014-04-27