特発性肺線維症急性増悪の人種差に着眼した病態解明と新規バイオマーカー開発

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 25860646
• 研究機関: 広島大学
• 研究代表者: 大下 慎一郎 広島大学, 大学病院, 講師 (50508132)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: 間質性肺炎 / 急性増悪 / 特発性肺線維症 / バイオマーカー / 人種差 / 予後

研究実績の概要

2015（平成27）年度は，前年度までの成果を集大成し，日本人とヨーロッパ人における特発性肺線維症急性増悪の人種差の原因となっている複数の遺伝子・分泌タンパクの検証を行った．特発性肺線維症患者の肺組織マイクロアレイ解析によって，患者肺組織に特異的に高発現している遺伝子を複数抽出し，その中から，特発性肺線維症急性増悪の疾患感受性因子，重症度，生命予後と相関を有するものを選別した．ANGPT2，DPP9，MUC5B，TOLLIP，VEGFA，TERT，HER2，HMOX1，ICAM1等を含む計17種類の遺伝子を同定した．このうち，HMOX1のA/Aジェノタイプ，TERTのA/Aジェノタイプが，特発性肺線維症急性増悪の独立した発症危険因子であることを明らかにした．しかし，これらの因子で補正してもなお，日本人という人種は独立した危険因子であることも明らかになったことから，今回の我々の研究ではまだ明らかにできていない発症危険因子が残っていることも分かった．
またこれと並行し，分泌タンパクの中からは，TGF-βスーパーファミリーに属するストレス反応タンパクであるGDF-15を同定し，これが日欧いずれの人種においても極めて精度の高い疾患感受性分子であり，同時に予後不良因子であることも同定した．
3年間を通じて行った本研究の主な成果は，①人種の異なる日欧2コホートおよびゲノムを用いた解析により，致死性の指定難病である特発性肺線維症急性増悪には人種差が存在していることを明らかにした点，②その原因として，TERT・HMOX1遺伝子多型が独立した発症危険因子であることを明らかにした点，③TGF-βスーパーファミリーに属するストレス反応タンパクGDF-15は，特発性肺線維症の疾患感受性因子かつ予後規定因子であることを明らかにした点の3点である．

研究成果

• [国際共同研究] Ruhrlandklinik, Duisburg-Essen Univ.(ドイツ)
  • 国名: ドイツ
  • 外国機関名: Ruhrlandklinik, Duisburg-Essen Univ.
• [雑誌論文] Innovation in Analysis of Respiratory Sounds. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ohshimo S, Sadamori T, Tanigawa K.
  • 雑誌名: Ann Intern Med 巻: 164 ページ: 638-639
  • DOI: 10.7326/L15-0350
  • 査読あり
• [雑誌論文] MUC5B promoter polymorphism in Japanese patients with idiopathic pulmonary fibrosis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Horimasu Y, Ohshimo S, Bonella F, Tanaka S, Ishikawa N, Hattori N, Kohno N, Guzman J, Costabel U.
  • 雑誌名: Respirology 巻: 20 ページ: 439-444
  • DOI: 10.1111/resp.12466
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] A pilot study: a combined therapy using polymyxin-B hemoperfusion and extracorporeal membrane oxygenation for acute exacerbation of interstitial pneumonia. (2015)
  • 著者名/発表者名: Itai J, Ohshimo S, Kida Y, Ota K, Iwasaki Y, Hirohashi N, Bonella F, Guzman J, Costabel U, Kohno N, Tanigawa K.
  • 雑誌名: Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 巻: 31 ページ: 343-349
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] ECMO使用患者における予後因子としての赤血球分布幅 (2016)
  • 著者名/発表者名: 大下慎一郎,木田佳子, 京 道人，島谷竜俊，鳥越勇佑，鈴木 慶，山賀聡之，岩崎泰昌，廣橋伸之，志馬伸朗
  • 学会等名: 第43回日本集中治療医学会学術集会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2016-02-11 – 2016-02-14
• [学会発表] Comparative Analysis of Multiple Gene Polymorphisms for Acute Exacerbation of Idiopathic Pulmonary Fibrosis (2015)
  • 著者名/発表者名: Shinichiro Ohshimo, Chihiro Yamaoka, Yasushi Horimasu, Hiroshi Iwamoto, Kazunori Fujitaka, Hironobu Hamada, Noboru Hattori, Nobuyuki Hirohashi, Koichi Tanigawa, Francesco Bonella, Josune Guzman, Ulrich Costabel, Nobuoki Kohno
  • 学会等名: European Respiratory Society (ERS) International Congress 2015
  • 発表場所: Amsterdam, Netherlands
  • 年月日: 2015-09-26 – 2015-09-30
  • 国際学会
• [学会発表] Benefit of veno-venous ECMO in patients with acute exacerbation of interstitial pneumonia (2015)
  • 著者名/発表者名: Shinichiro Ohshimo, Yoshiko Kida, Kohei Ota, Kei Suzuki, Satoshi Yamaga, Yasumasa Iwasaki, Nobuyuki Hirohashi, Noboru Hattori, Nobuoki Kohno, Koichi Tanigawa
  • 学会等名: Asia-Pacific ELSO 2015 - 2nd Conference of Asia-Pacific Chapter of Extracorporeal Life Support Organization
  • 発表場所: Kyoto, Japan
  • 年月日: 2015-07-17 – 2015-07-19
  • 国際学会
• [学会発表] Analysis of autopsy findings in patients with acute respiratory failure supported on V-V ECMO (2015)
  • 著者名/発表者名: Yoshiko Kida, Shinichiro Ohshimo, Kohei Ota, Kei Suzuki, Satoshi Yamaga, Yasumasa Iwasaki, Nobuyuki Hirohashi, Koichi Tanigawa
  • 学会等名: Asia-Pacific ELSO 2015 - 2nd Conference of Asia-Pacific Chapter of Extracorporeal Life Support Organization
  • 発表場所: Kyoto, Japan
  • 年月日: 2015-07-17 – 2015-07-19
  • 国際学会
• [学会発表] Successful use of V-VA ECMO in a patient with respiratory failure complicated by myocarditis (2015)
  • 著者名/発表者名: Michihito Kyo, Shinichiro Ohshimo, Yoshiko Kida, Kohei Ota, Kei Suzuki, Satoshi Yamaga, Yasumasa Iwasaki, Nobuyuki Hirohashi, Koichi Tanigawa
  • 学会等名: Asia-Pacific ELSO 2015 - 2nd Conference of Asia-Pacific Chapter of Extracorporeal Life Support Organization
  • 発表場所: Kyoto, Japan
  • 年月日: 2015-07-17 – 2015-07-19
  • 国際学会
• [学会発表] V-V ECMOを使用した成人急性呼吸不全症例における剖検診断の検討 (2015)
  • 著者名/発表者名: 木田佳子, 大下慎一郎, 太田浩平, 山賀聡之, 鈴木慶, 田邉優子, 稲川嵩紘, 小山和宏, 儀賀普嗣, 京道人, 島谷竜俊, 宇根一暢, 大谷直嗣, 岩崎泰昌, 廣橋伸之, 河野修興, 谷川攻一
  • 学会等名: 第37回日本呼吸療法医学会総会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2015-07-17 – 2015-07-19
• [学会発表] ARDSの疫学：患者の生命予後は改善されたのか？ (2015)
  • 著者名/発表者名: 大下 慎一郎
  • 学会等名: 第37回日本呼吸療法医学会総会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2015-07-17 – 2015-07-18
  • 招待講演
• [学会発表] 日本人の間質性肺炎急性増悪症例における体外式膜型人工肺（ECMO）の有用性 (2015)
  • 著者名/発表者名: 大下慎一郎，木田佳子，太田浩平，京 道人，島谷竜俊，儀賀普嗣，小山和宏，稲川嵩紘，鈴木 慶，山賀聡之，田邉優子，大谷直嗣，貞森拓磨，宇根一暢，津村 龍，岩崎泰昌，廣橋伸之，服部 登，河野修興，谷川攻一
  • 学会等名: 第37回日本呼吸療法医学会総会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2015-07-17 – 2015-07-18
• [学会発表] Growth Differentiation Factor-15 (GDF-15) as Prognostic Factor in German Patients with Idiopathic Pulmonary Fibrosis (2015)
  • 著者名/発表者名: Shinichiro Ohshimo, Kosuke Hamai, Francesco Bonella, Chihiro Yamaoka, Yasushi Horimasu, Hiroshi Iwamoto, Nobuhisa Ishikawa, Kazunori Fujitaka, Hiroshi Murai, Hironobu Hamada, Noboru Hattori, Nobuyuki Hirohashi, Koichi Tanigawa, Josune Guzman, Ulrich Costabel, Nobuoki Kohno
  • 学会等名: American Thoracic Society 2015 International Conference
  • 発表場所: Denver, CO, USA
  • 年月日: 2015-05-17 – 2015-05-20
  • 国際学会
• [学会発表] Serum KL-6 Levels Correlate With Response To Pirfenidone In Idiopathic Pulmonary Fibrosis (2015)
  • 著者名/発表者名: F. Bonella, S. Ohshimo, E. Boerner, J. Guzman, T. E. Wessendorf, U. Costabel
  • 学会等名: American Thoracic Society 2015 International Conference
  • 発表場所: Denver, CO, USA
  • 年月日: 2015-05-17 – 2015-05-20
  • 国際学会
• [学会発表] Growth Differentiation Factor-15 (GDF-15) as Prognostic Factor in Caucasians with Idiopathic Pulmonary Fibrosis (2015)
  • 著者名/発表者名: Shinichiro Ohshimo, Kosuke Hamai, Francesco Bonella, Chihiro Yamaoka, Yasushi Horimasu, Hiroshi Iwamoto, Nobuhisa Ishikawa, Kazunori Fujitaka, Hiroshi Murai, Hironobu Hamada, Noboru Hattori, Nobuyuki Hirohashi, Koichi Tanigawa, Josune Guzman, Ulrich Costabel, Nobuoki Kohno
  • 学会等名: 第55回日本呼吸器学会学術講演会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2015-04-17 – 2015-04-19
  • 国際学会
• [学会発表] HRCT Findings as a Predictive Factor for Acute Exacerbation of Idiopathic Pulmonary Fibrosis (2015)
  • 著者名/発表者名: Chihiro Yamaoka, Yasushi Horimasu, Hiroshi Iwamoto, Shinichiro Ohshimo, Kazunori Fujitaka, Noboru Hattori, Hironobu Hamada, Nobuoki Kohno
  • 学会等名: 第55回日本呼吸器学会学術講演会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2015-04-17 – 2015-04-19
  • 国際学会
• [学会発表] KL-6 changes in serum could predict the development of chronic lung allograft dysfunction in lung transplant recipients (2015)
  • 著者名/発表者名: V. Besa, F. Bonella, S. Ohshimo, G. Weinreich, U.Costabel, M. Kamler, H. Teschler, U. Sommerwerck
  • 学会等名: ISHLT 35th Annual Meeting and Scientific Sessions
  • 発表場所: Nice, France
  • 年月日: 2015-04-15 – 2015-04-18
  • 国際学会