自然炎症とレニン・アンジオテンシン系の相互作用が糖尿病腎症悪化に果たす意義の解明

2014 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 25860673
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 桑原 孝成 熊本大学, 生命科学研究部腎臓内科学, 助教 (00393356)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: 糖尿病性腎症 / 自然炎症 / MRP8 / レニン・アンジオテンシン系 / 細胞間クロストーク

研究実績の概要

申請者は糖尿病性腎症における自然炎症の役割を検討する中で、腎組織レニン・アンジオテンシン(RA)系と自然炎症の一端を担うMRP8/TLR4シグナルにクロストークが存在する可能性を見出してきた。このクロストークメカニズムを検討するにあたり、当初MRP8の主要産生細胞であるマクロファージ(Mf)へのアンジオテンシンII(AII)直接刺激効果を想定して検討を行ったが、その効果は明らかではなかった。これまでの検討で腎組織内でもとりわけ糸球体浸潤MfのMRP8陽性率が高いことを確認していため、次に糸球体内在細胞とMfとの糸球体内細胞間クロストークを想定して検討を追加した。STZ誘発糖尿病マウスへのAII投与によりアルブミン尿で示される腎症の強い悪化および糸球体MRP8の強力な発現誘導が認められるが、この現象はTLR4欠損マウスにおいて抑制されなかった。またin vitroにおいて培養メサンギウム細胞の培養上清刺激によりMfのMRP8発現が強力に誘導されるが、これはTLR4阻害薬では遮断されなかったことから糸球体内細胞間クロストークによるMRP8発現誘導はTLR4非依存性と考えられ、過去に報告した糖脂肪毒性によるMfのMRP8発現誘導とは異なる機序が想定された。これらの結果から、特に糸球体内細胞間クロストークを伴う病態においてMRP8を標的とする治療はTLR4遮断とは異なる、あるいは付加的な作用が期待できると考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Reduction of Tubular Flow Rate as a Mechanism of Oliguria in the Early Phase of Endotoxemia Revealed by Intravital Imaging. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nakano D, Doi K, Kitamura H, Kuwabara T, Mori K, Mukoyama M, Nishiyama A.
  • 雑誌名: J Am Soc Nephrol 巻: in press ページ: in press
  • DOI: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] An AKI biomarker lipocalin 2 in the blood derives from the kidney in renal injury but from neutrophils in normal and infected conditions. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kanda J, Mori K, Kawabata H, Kuwabara T, Mori KP, Imamaki H, Kasahara M, Yokoi H, Mizumoto C, Thoennissen NH, Koeffler HP, Barasch J, Takaori-Kondo A, Mukoyama M, Nakao K.
  • 雑誌名: Clin Exp Nephrol. 巻: 19 ページ: 99-106
  • DOI: 10.1007/s10157-014-0952-7.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Predictive Significance of Kidney Myeloid-related Protein 8 Expression in Patients with Obesity- or Type 2 Diabetes-associated Kidney Diseases. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kuwabara T, Mori K, Kasahara M, Yokoi H, Imamaki H, Ishii A, Koga K, Sugawara A, Yasuno S, Ueshima S, Morikawa T, Konishi Y, Imanishi M, Nishiyama A, Nakao K, Mukoyama M.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 18 ページ: e88942
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0088942.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Macrophage-mediated glucolipotoxicity via MRP8/TLR4 signaling in diabetic nephropathy. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kuwabara T, Mori K, Mukoyama M, Kasahara M, Yokoi H, Nakao K.
  • 雑誌名: Clin Exp Nephrol. 巻: 18 ページ: 584-592
  • DOI: 10.1007/s10157-013-0922-5.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Adrenomedullin-RAMP2 System Suppresses ER Stress-Induced Tubule Cell Death and Is Involved in Kidney Protection. (2014)
  • 著者名/発表者名: Uetake R, Sakurai T, Kamiyoshi A, Ichikawa-Shindo Y, Kawate H, Iesato Y, Yoshizawa T, Koyama T, Yang L, Toriyama Y, Yamauchi A, Igarashi K, Tanaka M, Kuwabara T, Mori K, Yanagita M, Mukoyama M, Shindo T.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 9 ページ: e87667
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0087667.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Do statins play a role for renoprotection ? (2014)
  • 著者名/発表者名: Kasahara M, Nakagawa T, Yokoi H, Kuwabara T, Yasuno S, Mori K, Mukoyama M, Ueshima K.
  • 雑誌名: Clin Exp Nephrol. 巻: 18 ページ: 282-285
  • DOI: 10.1007/s10157-013-0928-z.
  • 査読あり
• [学会発表] Glomerular MRP8 expression predicts progression of proteinuria in obese or type 2 diabetic patients. (2014)
  • 著者名/発表者名: Takashige Kuwabara, Kiyoshi Mori, Hideki Yokoi, Shinji Yasuno, Masato Kasahara, Kenji Ueshima, Kazuwa Nakao, Masahito Imanishi, Akira Nishiyama, Motoko Yanagita, Masashi Mukoyama
  • 学会等名: Annual Meeting of the American Society of Nephrology
  • 発表場所: Philadelaphia, USA
  • 年月日: 2014-11-15 – 2014-11-15
• [学会発表] 糖尿病性腎症進展に果たす自然炎症の役割とその活性化機序～脂質、RA系そして細胞間クロストーク～ (2014)
  • 著者名/発表者名: 桒原孝成、森潔、笠原正登、中尾一和、柳田素子、向山政志
  • 学会等名: 日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜、横浜
  • 年月日: 2014-07-04 – 2014-07-06
  • 招待講演
• [図書] S100タンパク質ファミリーMyeloid-related protein 8（MRP8） (2014)
  • 著者名/発表者名: 桒原孝成、向山政志
  • 総ページ数: 5
  • 出版者: 北隆館
• [備考] 京都大学腎臓内科ホームページ
  • URL: http://www.kidney.kuhp.kyoto-u.ac.jp/
• [備考] 熊本大学腎臓内科ホームページ
  • URL: http://www.kumadai-nephrology.com/
• [産業財産権] 腎疾患の診断方法 (2014)
  • 発明者名: 桒原 孝成
  • 権利者名: 国立大学法人京都大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 特願2014-261973
  • 出願年月日: 2014-12-25