補体調節因子系の解析システムの構築とこれを用いた非典型溶血性尿毒症症候群の診断

2014 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 25860685
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 吉田 瑶子 東京大学, 医学部附属病院, 研究員 (90649443)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: 非典型溶血性尿毒症症候群 / 微小血管障害症 / 補体 / 第二経路 / H因子 / C3

研究実績の概要

奈良県立医科大学輸血部で実施してきた非典型溶血性尿毒症症候群（aHUS）患者の解析システムが、2014年9月に東京大学医学部附属病院腎臓・内分泌内科に移行した。これに伴い、研究代表者も東大病院へ異動したことから、本研究の実施拠点が東大病院へ移行した。
患者集積については、奈良医大輸血部で2014年8月末までに計90例のaHUS患者を、東大病院で9月から2015年3月末までに計14例の症例を集積した。補体調節因子系の解析システムの構築については、羊赤血球を用いた溶血試験、抗H因子抗体解析、本邦好発の変異であるC3のI1157T変異を簡便に検出するRFLP解析を樹立した。解析を実施した70例のうち、溶血試験では15例（20%）の症例で溶血度50%以上の溶血亢進を認め、うち4例にH因子遺伝子異常、6例に抗H因子抗体、1例にC3異常を認めた。C3のRFLP解析では21例の患者にI1157T変異が同定された。
遺伝子解析の結果、本邦ではC3異常が35％（25/70）と欧米（5-10％）に比べて高く、特にI1157T変異を有していた21例は全て関西地域の症例であったことから、本変異の地域特異性が示唆された。今回集積したaHUS患者の約60%は関西地域に分布していたことから、今後はより全国レベルでの患者収集・解析の必要性が示唆された。
本研究を通して本邦初の計104例のaHUS患者コホートの樹立、aHUS患者解析システムの構築を成し得た。その結果、溶血試験とRFLP解析により患者の約半数は早期に診断が可能であることが示され、本邦と欧米では異なる遺伝子背景を持つ可能性も示唆された。本研究は希少疾患かつ診断が難しいaHUS患者の診断システムの向上に貢献できたと考える。今後は、aHUS患者の遺伝子異常別の予後、治療への反応性を調べるとともに、新たな遺伝子解析法を立ち上げ、新規遺伝子異常の発見を目指す。

研究成果

• [雑誌論文] A Novel Quantitative Hemolytic Assay Coupled with Restriction Fragment Length Polymorphisms Analysis Enabled Early Diagnosis of Atypical Hemolytic Uremic Syndrome and Identified Unique Predisposing Mutations in Japan. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yoshida Y, Miyata T, Matsumoto M, Shirotani-Ikejima H, Uchida Y, Ohyama Y, Kokubo T, Fujimura Y.
  • 雑誌名: PLos One 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Autoimmune-type atypical hemolytic uremic syndrome treated with eculizumab as first-line therapy. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hisano M, Ashida A, Nakano E, Suehiro M, Yoshida Y, Matsumoto M, Miyata T, Fujimura Y, Hattori M.
  • 雑誌名: Pediatr Int. 巻: 57 ページ: 313-317
  • DOI: 10.1111/ped.12469.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Familial C3 glomerulonephritis associated with mutations in the gene for complement factor B. (2015)
  • 著者名/発表者名: Imamura H, Konomoto T, Tanaka E, Hisano S, Yoshida Y, Fujimura Y, Miyata T, Nunoi H.
  • 雑誌名: Nephrol Dial Transplant. 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • 査読あり
• [雑誌論文] Eculizumab in the treatment of atypical hemolytic uremic syndrome in an infant leads to cessation of peritoneal dialysis and improvement of severe hypertension. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ohta T, Urayama K, Tada Y, Furue T, Imai S, Matsubara K, Ono H, Sakano T, Jinno K, Yoshida Y, Miyata T, Fujimura Y.
  • 雑誌名: Pediatr Nephrol. 巻: 30 ページ: 603-608
  • DOI: 10.1007/s00467-014-2975-4
  • 査読あり
• [雑誌論文] 補体関連因子の異常によるaHUS. (2015)
  • 著者名/発表者名: 吉田瑶子, 松本雅則.
  • 雑誌名: 臨床血液 巻: 56 ページ: 185-193
  • DOI: 10.11406/rinketsu.56.185
• [雑誌論文] Postoperative atypical hemolytic uremic syndrome associated with complement c3 mutation. (2014)
  • 著者名/発表者名: Matsukuma E, Imamura A, Iwata Y, Takeuchi T, Yoshida Y, Fujimura Y, Fan X, Miyata T, Kuwahara T.
  • 雑誌名: Case Rep Nephrol. 巻: 2014 ページ: 784943
  • DOI: 10.1155/2014/784943
  • 査読あり
• [雑誌論文] Analysis of patients with atypical hemolytic uremic syndrome treated at the Mie University Hospital: Concentration of C3 p.I1157T mutation. (2014)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto T, Fan X, Ishikawa E, Ito M, Amano K, Toyoda H, Komada Y, Ohishi K, Katayama N, Yoshida Y, Matsumoto M, Fujimura Y, Ikejiri M, Wada H, Miyata T.
  • 雑誌名: Int J Hematol. 巻: 100 ページ: 437-442
  • DOI: 10.1007/s12185-014-1655-2
  • 査読あり
• [雑誌論文] 補体・凝固関連aHUSの病態. (2014)
  • 著者名/発表者名: 加藤秀樹, 吉田瑶子, 南学正臣.
  • 雑誌名: 日本腎臓学会誌 巻: 56 ページ: 1058-1066
• [雑誌論文] 非典型溶血性尿毒症症候群（aHUS）の病態と治療戦略 (2014)
  • 著者名/発表者名: 吉田瑶子, 藤村吉博.
  • 雑誌名: 血液内科 巻: 69 ページ: 589-594
• [学会発表] Molecular effects of four mutations identified in the D3 region of thrombomodulin in patients with atypical hemolytic uremic syndrome. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ashida A, Yamamoto D, Yoshida Y, Matsumoto M, Miyata T, Hattori M, Fujimura Y, Tamai H.
  • 学会等名: American Society of Nephrology
  • 発表場所: Philadelphia（USA）
  • 年月日: 2014-11-13 – 2014-11-16
• [学会発表] aHUSの診断 (2014)
  • 著者名/発表者名: 吉田瑶子
  • 学会等名: 第62回 日本輸血・細胞治療学会
  • 発表場所: 奈良県文化会館 / 奈良県新公会堂（奈良県・奈良市）
  • 年月日: 2014-05-15 – 2014-05-17
  • 招待講演
• [図書] Annual Review 2015 血液 (2015)
  • 著者名/発表者名: 溶血性尿毒症症候群（HUS）の分類と治療の進歩
  • 総ページ数: 282（225-231）
  • 出版者: 中外医学社
• [備考] 東京大学医学部付属病院 腎臓・内分泌内科ホームページ
  • URL: http://www.todai-jinnai.com/iryou/ahus
• [備考] 難病情報センター 非典型溶血性尿毒症症候群
  • URL: http://www.nanbyou.or.jp/entry/3846