栄養素によるインクレチン分泌制御メカニズムの解明

2014 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 25860748
• 研究機関: 神戸大学
• 研究代表者: 矢部 大介 神戸大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (60378643)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: GIP分泌 / GLP-1分泌 / 代謝シグナル

研究実績の概要

１．GIP分泌細胞株の樹立と種々の栄養素に対するGIP分泌の評価：GIP分泌細胞株を樹立するために必要なトランスジェニック・マウスの作成に向けてコンストラクトを作成中であり、コンストラクトが完成次第、トランスジェニック・マウスの作成を及び解析を開始する予定である。なお、本研究実績作成時点においてGIP分泌を効果的に検討可能な細胞株は世界的に報告がない。
２．GIP、GLP-1分泌における代謝シグナルの同定とその役割解明：GLUTag細胞、STC-1細胞では、ブドウ糖によるインクレチン分泌促進に必須とされるSGLT1の発現が著しく低下していることを見出し、ヒトSGLT1遺伝子を導入することで分泌が改善することを予備的に見出している。現在、SGLT1を恒常的に強制発現するSTC-1細胞株、GLUTag細胞株を樹立しつつあり、これら細胞株が樹立でき次第、ブドウ糖やアミノ酸、脂肪酸による刺激下でどのような代謝シグナルが動くかをメタボローム解析やプロテオーム解析で検討する予定である。
３．代謝シグナルに由来するGIP、GLP-1分泌を予測するマーカーの検索：昨年度に施行した食事負荷試験結果から栄養素の摂取順序がGIPやGLP-1分泌を大きく制御することを世界に先駆けて明確化できたため、現在、その結果を投稿準備中である。一方、同時に採取した血清に対して、今後、メタボローム解析を行い、GIPやGLP-1分泌を予測する代謝マーカーの同定を予定している。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

昨年度に採取したヒト検体の解析が終了し、論文投稿準備中である。一方で、GIP分泌を検討するツール作成については、細胞株で既存の報告が再現されないなどの問題点から遅れており、なお一層の注力が必要と考えている。

今後の研究の推進方策

１．GIP分泌細胞株の樹立と種々の栄養素に対するGIP分泌の評価：GIP分泌細胞株を樹立するために必要なトランスジェニック・マウスの作成に必要なコンストラクトづくりに注力し、早期にトランスジェニック・マウスラインを確立する。
２．GIP、GLP-1分泌における代謝シグナルの同定とその役割解明：SGLT1を恒常的に強制発現するSTC-1細胞株、GLUTag細胞株が確立でき次第、ブドウ糖やアミノ酸、脂肪酸による刺激下でどのような代謝シグナルが動くかをメタボローム解析やプロテオーム解析で検討する。
３．代謝シグナルに由来するGIP、GLP-1分泌を予測するマーカーの検索：昨年度に施行した食事負荷試験において採取した血清のメタボローム解析を行い、GIPやGLP-1分泌を予測する代謝マーカーの同定試みる。

研究成果

• [雑誌論文] Use of the Japanese health insurance claims database to assess the risk of acute pancreatitis in patients with diabetes: comparison of DPP-4 inhibitors with other oral antidiabetic drugs (2015)
  • 著者名/発表者名: Yabe D, Kuwata H, Kaneko M, Ito C, Nishikino R, Murorani K, Kurose T, Seino Y
  • 雑誌名: Diabetes Obes Metab 巻: 17 ページ: 430-434
  • DOI: 10.1111/dom.12381
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Early phase glucagon and insulin secretory abnormalities, but not incretin secretion, are similarly responsible for hyperglycemia after ingestion of nutrients (2015)
  • 著者名/発表者名: Yabe D, Kuroe A, Watanabe K, Iwasaki M, Hamasaki A, Hamamoto Y, Harada N, Yamane S, Lee S, Murotani K, Deacon CF, Holst JJ, Hirano T, Inagaki N, Kurose T, Seino Y
  • 雑誌名: J Diabetes Complications 巻: 29 ページ: 413-421
  • DOI: 10.1016/j.jdiacomp.2014.12.010
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] A case of hypoglycemia due to illegitimate sexual enhancement medication (2015)
  • 著者名/発表者名: Kuramoto N, Yabe D, Kurose T, Seino Y
  • 雑誌名: Diabetes Res Clin Pract 巻: 108 ページ: e8-e10
  • DOI: 10.1016/j.diabres.2015.02.014
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Efficacy and safety of lixisenatide in Japanese patients with type 2 diabetes mellitus inadequately controlled by sulfonylurea with or without metformin: Subanalysis of GetGoal-S (2015)
  • 著者名/発表者名: Onishi Y, Niemoeller E, Ikeda Y, Takagi H, Yabe D, Seino Y
  • 雑誌名: J Diabetes Investig 巻: 6 ページ: 201-209
  • DOI: 10.1111/jdi.12275
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Short-term impacts of sodium/glucose co-transporter 2 inhibitors in Japanese clinical practice: considerations for their appropriate use to avoid serious adverse events. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yabe D, Nishikino R, Kaneko M, Iwasaki M, Seino Y
  • 雑誌名: Expert Opin Drug Saf 巻: NA ページ: NA
  • DOI: 10.1517/14740338.2015.1034105
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Glucagon-like peptide-1 receptor agonist therapeutics for total diabetes management: Assessment of composite end-points (2015)
  • 著者名/発表者名: Yabe D, Kuwata H, Usui R, Kurose T, Seino Y
  • 雑誌名: Curr Med Res Opin 巻: NA ページ: NA
  • DOI: 10.1185/03007995.2015.1045471
  • 査読あり
• [雑誌論文] β Cell Dysfunction Versus Insulin Resistance in the Pathogenesis of Type 2 Diabetes in East Asians (2015)
  • 著者名/発表者名: Yabe D, Seino Y, Fukushima M, Seino S
  • 雑誌名: Curr Diab Rep 巻: NA ページ: NA
  • DOI: 10.1007/s11892-015-0602-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Why are incretin-based therapies more efficient in East Asians? Perspectives from the pathophysiology of type 2 diabetes and East Asian dietary habit (2015)
  • 著者名/発表者名: Yabe D, Kuwata H, Iwasaki M, Seino Y
  • 雑誌名: European Medical Journal 巻: NA ページ: NA
  • 査読あり
• [雑誌論文] Efficacy and safety of lixisenatide in Japanese patients with type 2 diabetes insufficiently controlled with basal insulin ± sulfonylurea: a subanalysis of the GetGoal-L-Asia study (2015)
  • 著者名/発表者名: Seino Y, Ikeda Y, Niemoeller E, Watanabe D, Takagi H, Yabe D, Inagaki N
  • 雑誌名: Hormone and Metabolic Research 巻: NA ページ: NA
  • 査読あり
• [雑誌論文] Alogliptin benzoate for the treatment of type 2 diabetes (2014)
  • 著者名/発表者名: Seino Y, Yabe D
  • 雑誌名: Expert Opin Pharmacother 巻: 15 ページ: 851-63
  • DOI: 10.1517/14656566.2014.898750
  • 査読あり
• [雑誌論文] Circulating TNF receptor 2 is closely associated with the kidney function in non-diabetic Japanese subjects (2014)
  • 著者名/発表者名: Kurashina T, Nagasaka S, Watanabe N, Yabe D, Sugi N, Nin K, Hosokawa M, Nomura Y, Fukushima M, Nakai Y, Nishimura F, Taniguchi A
  • 雑誌名: J Atheroscler Thromb 巻: 21 ページ: 730-738
  • DOI: 10.5551/jat.21055
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Time to do more: addressing clinical inertia in the management of type 2 diabetes mellitus (2014)
  • 著者名/発表者名: train WD, Cos X, Hirst M, Venciod S, Mohan V, Vokó Z, Yabe D, Blüher M, Paldánius PM
  • 雑誌名: Diabetes Res Clin Pract 巻: 105 ページ: 302-312
  • DOI: 10.1016/j.diabres.2014.05.005
  • 査読あり
• [雑誌論文] Factors influencing the durability of the glucose-lowering effect of sitagliptin combined with a sulfonylurea (2014)
  • 著者名/発表者名: Kubota A, Yabe D, Kanamori A, Kuroe A, Takahashi N, Saito T, Matsuba I, Nabe K, Kurose T, Seino Y
  • 雑誌名: J Diabetes Investig 巻: 5 ページ: 445-448
  • DOI: 10.1111/jdi.12182
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors and sulfonylureas for type 2 diabetes: Friend or foe? (2014)
  • 著者名/発表者名: Yabe D, Seino Y
  • 雑誌名: J Diabetes Investig 巻: 5 ページ: 475-477
  • DOI: 10.1111/jdi.12229
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Relationship and factors responsible for regulating fasting and post-challenge plasma glucose levels in the early stage development of type 2 diabetes mellitus. (2014)
  • 著者名/発表者名: Aoyama-Sasabe S, Xin X, Taniguchi A, Nakai Y, Mitsui R, Tsuji H, Yabe D, Yasuda K, Kurose T, Inagaki N, Seino Y, Fukushima M
  • 雑誌名: J Diabetes Investig 巻: 5 ページ: 663-670
  • DOI: 10.1111/jdi.12239
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Defining the role of GLP-1 receptor agonists for individualized treatment of type 2 diabetes (2014)
  • 著者名/発表者名: Yabe D, Seino Y
  • 雑誌名: Expert Review of Endocrinology and Metabolism 巻: 9 ページ: 659-670
  • DOI: 10.1586/17446651.2014.949672
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The role of chronobiology and circadian rhythms in type 2 diabetes mellitus: implications for management of diabetes (2014)
  • 著者名/発表者名: Kurose T, Hyo T, Yabe D, Seino Y
  • 雑誌名: ChronoPhysiology and Therapy 巻: 4 ページ: 41-49
  • DOI: 10.2147/CPT.S44804
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Why are incretin-based therapies more efficient in East Asians (2014)
  • 著者名/発表者名: Daisuke Yabe, Hitoshi Kuwata, Masahiro Iwasaki, Yutaka Seino
  • 学会等名: 10th International Diabetes Federation Western Pacific Region Congress/6th Asian Association for the Study of Diabetes Scientific Meeting
  • 発表場所: Singapore
  • 年月日: 2014-11-21 – 2014-11-24
  • 招待講演
• [学会発表] Incretin-based drugs and nutritional therapies: better diets to improve long-term glucose-lowering effects. (2014)
  • 著者名/発表者名: Daisuke Yabe, Hitoshi Kuwata, Masahiro Iwasaki, Yutaka Seino
  • 学会等名: 第57回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2014-09-15 – 2014-09-19
  • 招待講演
• [学会発表] Why are incretin-based therapies more efficient in East Asians (2014)
  • 著者名/発表者名: Masahiro Iwasaki, Daisuke Yabe, Hitoshi Kuwata, Yutaka Seino
  • 学会等名: 50th Annual Meeting of European Association for Study of Diabetes
  • 発表場所: Vienna, Austria
  • 年月日: 2014-09-15 – 2014-09-19
  • 招待講演
• [学会発表] GLP-1受容体作動薬 (2014)
  • 著者名/発表者名: 矢部大介、清野裕
  • 学会等名: 第57回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2014-05-23 – 2014-05-25
  • 招待講演
• [学会発表] Long actingへの期待 (2014)
  • 著者名/発表者名: 矢部大介、清野裕
  • 学会等名: 第57回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2014-05-23 – 2014-05-25
  • 招待講演