雄性化誘導の分子機構解析：細胞増殖因子の機能とアンドロゲンによる新規制御

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 25860771
• 研究機関: 和歌山県立医科大学
• 研究代表者: 村嶋 亜紀 和歌山県立医科大学, 先端医学研究所, 特別研究員 (50637105)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: アンドロゲン受容体 / 細胞増殖因子 / ウォルフ管 / 生殖内分泌学 / 遺伝子改変マウス

研究実績の概要

前年度までのin uteroまたは器官培養を用いた解析より、アンドロゲンはウォルフ管伸長においてWntアンタゴニストであるsFRP（Secreted frizzled-related protein）の発現を負に制御する事が示された。このことからアンドロゲンはWntシグナルを促進すると考えられた。矛盾しないことに、canonical、non-canonical Wntシグナルの阻害は、アンドロゲン投与によって促進されていたウォルフ管の伸長を有意に抑制した。sFRPはcanonical、non-canonical両Wntシグナルに対して抑制的に働く。このことから、アンドロゲンはWntアンタゴニストsFRPfの発現制御を介してWntシグナルを調節している可能性が示唆された。最終年度は組織学的な共局在解析やIn silico解析を含む様々な解析から、アンドロゲン受容体（AR）によるsFRPの発現制御メカニズムを解析した。その結果、sFRP発現はARによって細胞非自律的に制御されることが示唆された。研究期間全体を通して、本研究は、ウォルフ管の伸長過程において、アンドロゲンの下流標的経路としてWntシグナルを同定するとともに、その制御機構がsFRPを介して行われている可能性を示したはじめての報告である。

研究成果

• [国際共同研究] University of Virginia/Washington University in St. Louis(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: University of Virginia/Washington University in St. Louis
• [雑誌論文] ウォルフ管上皮特異的β-catenin 遺伝子ノックアウトマウスの示す異所的尿管芽の 病態解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 﨑田佳嗣, 岡澤-坂井 美佳, 村嶋亜紀, 山田源
  • 雑誌名: 和歌山医学 巻: 67巻2号 ページ: 未定
  • 査読あり
• [雑誌論文] Region-specific regulation of cell proliferation by Fgf receptor signaling during the Wolffian duct development (2015)
  • 著者名/発表者名: *Okazawa M, *Murashima A, Harada M, Nakagata N, Noguchi M, Morimoto M, Kimura T, Ornitz DM, and Yamada G
  • 雑誌名: Developmental Biology 巻: 400(1) ページ: 139-147
  • DOI: 10.1016/j.ydbio.2015.01.023.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Understanding normal and abnormal development of the Wolffian/epididymal duct using transgenic mice (2015)
  • 著者名/発表者名: Murashima A, Xu B, Hinton BT
  • 雑誌名: Asian Journal of Andrology 巻: 17(5) ページ: 749-55
  • DOI: 10.4103/1008-682X.155540.
  • 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Systematic stereoscopic analyses for cloacal development: The origin of anorectal malformations (2015)
  • 著者名/発表者名: Matsumaru D, Murashima A, Fukushima J, Senda S, Matsushita S, Nakagata N, Miyajima M, Yamada G
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 10;5 ページ: 13943
  • DOI: 10.1038/srep13943.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Investigation of sexual dimorphisms through mouse models and hormone/hormone -disruptor treatments (2015)
  • 著者名/発表者名: *Ipulan LA, *Raga D, Suzuki K, Murashima A, Matsumaru D, Cunha G, Yamada G
  • 雑誌名: Differentiation 巻: S0301-4681(15) ページ: 30072-4
  • DOI: 10.1016/j.diff.2015.11.001.
  • 国際共著
• [学会発表] The functions of growth factor signaling in the developing Wolffian duct and male reproductive tract (2015)
  • 著者名/発表者名: Aki Murashima, Mika Okazawa and Gen Yamada
  • 学会等名: 7th International Symposium on the Biology of Vertebrate Sex Determination
  • 発表場所: Kailua-Kona, Hawaii, USA
  • 年月日: 2015-04-13 – 2015-04-17
  • 国際学会