Notch-Hes1経路による急性骨髄性白血病抑制機構の解明

2014 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 25860778
• 研究機関: 筑波大学
• 研究代表者: 加藤 貴康 筑波大学, 医学医療系, 助教 (20646591)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: 急性骨髄性白血病 / Notchシグナル / FLT3 / Hes１

研究実績の概要

造血器腫瘍である急性骨髄性白血病は、標準的な治療により、約40％の方に治癒を期待できる。しかし残りの難治性白血病を克服するには、さらなる病態の解明が必要である。
Notchシグナルは細胞の発生・分化において多彩な機能を有し、がんに関してはT細胞性リンパ性白血病の約50%にNotchの活性型変異を認めることが報告されている。近年、造血器腫瘍においてNotchシグナルが腫瘍化と腫瘍抑制の2面性を持つことが報告された。
本研究において、我々は急性骨髄性白血病に対しNotchシグナルが腫瘍抑制的に働く事を報告した。急性骨髄性白血病でのNotchシグナルの役割を解明するため、Notchシグナルの標的転写因子であるRBPJとHes1のノックアウトマウスからそれぞれ骨髄球系前駆細胞を単離し、白血病融合遺伝子MLL-AF9を導入した急性骨髄性白血病モデルを作製した。この白血病モデルではRBPJおよびHes1欠損マウスは早期に白血病を発症し、Notch-RBPJ-Hes1経路が急性骨髄性白血病の発症を抑制している事が示唆された。Notchシグナルを過剰発現させた白血病マウスモデルでは、白血病発症までの期間が遅れる事を確認した。Notch-RBPJ-Hes1経路の下流ターゲットとしてチロシンキナーゼ遺伝子であるFlt3をマイクロアレイ、レポーターアッセイおよびChIPアッセイを用い同定した。ゲノム編集ツールであるCRISPR/Cas9システムを用いFlt3を欠損させ、白血病抑制機構における影響を確認した。最後にNotch2抗体を用いた白血病治療モデルでは、白血病発症の抑制を認め、Notchシグナルを用いた新規治療薬の可能性が示唆された。これらの研究成果をLeukemiaに報告した。

研究成果

• [雑誌論文] Hes1 suppresses acute myeloid leukemia development through FLT3 repression. (2015)
  • 著者名/発表者名: Takayasu Kato, Mamiko Sakata-Yanagimoto, Hidekazu Nishikii, Masaya Ueno, Yasuyuki Miyake, Yasuhisa Yokoyama, Yukitsugu Asabe, Yuhei Kamada, Hideharu Muto, Naoshi Obara, Kazumi Suzukawa, Yuichi Hasegawa, Issay Kitabayashi, Kazuhiko Uchida, Atsushi Hirao, Hideo Yagita, Ryoichiro Kageyama, Shigeru Chiba.
  • 雑誌名: Leukemia 巻: 29 ページ: 576-585
  • DOI: 10.1038/leu.2014.281. Epub 2014 Sep 19.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] Tumor-suppressive roles for Notch signaling of acute myeloid leukemia. (2014)
  • 著者名/発表者名: Takayasu Kato
  • 学会等名: Looking to the future of Notch signaling
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2014-12-18 – 2014-12-18
• [学会発表] Therapeutic model by Notch2 agonist in acute myeloid leukemia. (2014)
  • 著者名/発表者名: Takayasu Kato, Mamiko Sakata-Yanagimoto, Yasuyuki Miyake, Hidekazu Nishikii, Yasuhisa Yokoyama,Naoshi Obara, Kazumi Suzukawa, Issay Kitabayashi, Hideo Yagita, Ryoichiro Kageyama, Shigeru Chiba.
  • 学会等名: 第76回日本血液学会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2014-10-31 – 2014-11-02
• [学会発表] Hes1 Suppresses Acute Myeloid Leukemia Development in Conjunction with FLT3 Repression. (2014)
  • 著者名/発表者名: Takayasu Kato, Mamiko Sakata-Yanagimoto, Yasuyuki Miyake, Hidekazu Nishikii, Yasuhisa Yokoyama,Naoshi Obara, Kazumi Suzukawa, Issay Kitabayashi, Hideo Yagita, Ryoichiro Kageyama, Shigeru Chiba.
  • 学会等名: 第5回JSH国際シンポジウム
  • 発表場所: 浜松
  • 年月日: 2014-05-24 – 2014-05-25