| 研究課題/領域番号 |
25861197
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| 研究種目 |
若手研究(B)
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| 研究機関 | 九州大学 |
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研究代表者 |
小西 秀幸 九州大学, 医学(系)研究科(研究院), 研究員 (80634211)
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| 研究期間 (年度) |
2013-04-01 – 2015-03-31
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| キーワード | 非ウイルス性肝炎 / 肝細胞癌発癌 / SIRT1 |
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| 研究概要 |
長寿関連遺伝子SIRT1はニコチンアミドジヌクレオチド(NAD)依存性ヒストン脱アセチル化酵素であり、SIRT1欠損マウスの脂肪肝発症が報告されている。非B非C肝細胞癌発癌におけるSIRT1発現の意義を検討した。
非B非C肝細胞癌非腫瘍部組織を用いて、SIRT1遺伝子発現量、免疫組織化学染色を用いたSIRT1陽性細胞の検討を行った。SIRT1活性の指標として補酵素NAD、NAD量を調節するNAMPT遺伝子発現量を検討した。組織切片を用いた免疫染色、並びに肝癌細胞株HepG2、Hep3Bにおいて、SIRT1発現誘導機構を検討した。細胞株において、SIRT1の炎症性ケモカインCXCL10、MCP-1発現に与える影響を検討した。
非B非C肝癌非腫瘍部においてSIRT1発現は健常肝に比して高値で、脈管周囲の肝実質細胞の核が染色陽性であった。一方で、肝内において健常肝に比して補酵素NAD、NAMPT遺伝子発現は低下しており、SIRT1活性は抑制されていることが示唆された。HepG2、Hep3B細胞を低酸素条件で培養した結果、HIF1蛋白質の蓄積、及びSIRT1遺伝子の誘導を認めた。さらに連続切片を用いて免疫染色をおこなった結果、非B非C症例においてHIF1陽性症例を認め、それら症例はSIRT1陽性症例であった。HepG2細胞は低酸素条件下において高グルコース含有培地でNAD低下状態に誘導した結果、CXCL10、MCP-1を誘導した。低グルコース培養によるNAD量の回復、さらにSIRT1活性化剤の投与によってそれらケモカイン発現は抑制された。
非B非C肝においてはSIRT1発現が誘導されているものの肝内NAMPT発現、並びにNAD量が低下し、SIRT1活性の抑制が考えられた。SIRT1活性低下が非B非C肝炎の炎症・発癌に関与している可能性がある。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
計画通り進展している。
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| 今後の研究の推進方策 |
臨床組織を用いてアセチル化などSIRT1の機能を詳細に検討して、肝炎病態においてSIRT1機能の低下を明らかとする。また、NASH発癌動物モデルなどを用いてSIRT1の発現や機能と病態の進展の関わりをより詳細に明らかとしたい。これまでの研究結果からSIRT1活性低下が非B非C肝炎の炎症・発癌に関与している可能性があるため、より詳細な検討を行う事で、SIRT1を標的とした治療が非ウイルス性肝炎並びに、肝細胞癌発癌に有用である事を明らかとしたい。
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