転写因子AP-1阻害剤による胃癌微小環境を標的とした新しい腹膜播種治療法の確立

2014 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 25861200
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 藏重 淳二 熊本大学, 医学部附属病院, 助手 (90594474)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: c-FOS / FOSB / AP-1 / 胃癌 / 腹膜播種

研究実績の概要

癌微小環境を構成する細胞の多くが骨髄由来の細胞であることが報告されている。われわれは胃癌の肝転移巣においてはVEGR-1を発現する骨髄前駆細胞と癌細胞とが共存することが重要であることを明らかにした。今回われわれは胃癌患者約200例の骨髄中のFOSB,c-FosのmRNAの発現を測定したところ、Stage毎に有意に発現が増加していた。また、末梢血中のc-Fos mRNA発現もStage毎に有意に増加していた。このことは進行胃癌患者の骨髄または末梢血液中では、何らかの宿主側細胞由来のAP-1が高発現を来していることを示唆している。我々はさらに研究を行いc-Fos/AP-1阻害薬の投与が担癌状態患者の宿主細胞中c-Fosを標的とした新しい癌の治療法となることの証明を試みた。高腹膜播種モデルマウスに、c-Fos/AP-1阻害薬を投与し、コントロール群と腫瘍の増大、予後の比較を行った。しかし、c-Fos/AP-1阻害薬投与群では、腫瘍の進展が有意に増強し、予後が不良となった。これは、c-Fos/AP-1阻害薬が、癌のみにならず宿巣側の免疫機構に働き、c-Fos/AP-1を阻害してしまうことにより、宿主の癌に対する免疫が抑制されてしまうためと考えられた。担癌患者で高値を示していたFOSB,c-Fosの発現も癌に対する宿主側の何らかの免疫機構のためと推測できた。これらの結果より宿主細胞中c-Fosを標的とした新しい癌の治療法としてのc-Fos/AP-1阻害薬は、治療効果として当初期待されたものではなかった。

研究成果

• [雑誌論文] Epigenetic modulation and repression of miR-200b by cancer-associated fibroblasts contribute to cancer invasion and peritoneal dissemination in gastric cancer (2015)
  • 著者名/発表者名: Kurashige J, Mima K, Sawada G, Takahashi Y, Eguchi H, Sugimachi K, Mori M, Yanagihara K, Yashiro M, Hirakawa K, Baba H, Mimori K
  • 雑誌名: Carcinogenesis 巻: 36(1) ページ: 133-41
  • DOI: 10.1093/carcin/bgu232
  • 査読あり
• [雑誌論文] Triangulating Stapling Technique Covered with the Pedicled Omental Flap for Esophagogastric Anastomosis: A Safe Anastomosis with Fewer Complications (2015)
  • 著者名/発表者名: Yoshida N, Baba Y, Watanabe M, Hiyoshi Y, Ishimoto T, Iwagami S, Kurashige J, Sakamoto Y, Miyamoto Y, Baba H
  • 雑誌名: J Am Coll Surg 巻: 220(2) ページ: e13-6
  • DOI: 10.1016/j.jamcollsurg.2014.10.015
  • 査読あり
• [雑誌論文] High expression of glucose transporter 1 on primary lesions of esophageal squamous cell carcinoma is associated with hematogenous recurrence (2014)
  • 著者名/発表者名: Sawayama H, Ishimoto T, Watanabe M, Yoshida N, Baba Y, Sugihara H, Izumi D, Kurashige J, Baba H
  • 雑誌名: Ann Surg Oncol 巻: 21(5) ページ: 1756-62
  • DOI: 10.1245/s10434-013-3371-1
  • 査読あり
• [学会発表] 胃癌腹膜播種におけるPLOD2の関連性 (2014)
  • 著者名/発表者名: 清住 雄希
  • 学会等名: 第25回日本消化器癌発生学会総会 第8回国際消化器癌発生会議
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2014-11-13 – 2014-11-14
• [学会発表] 腹膜播種モデルマウスを用いた胃癌腹膜播種規定因子の解明 (2014)
  • 著者名/発表者名: 藏重 淳二
  • 学会等名: 第73回日本癌学会学術集会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [学会発表] 癌腹膜播種モデルマウスを用いた腹膜播種規定因子の解明 (2014)
  • 著者名/発表者名: 藏重 淳二
  • 学会等名: 第46回胃病態機能研究会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-08-01 – 2014-08-02