グリオーマ幹細胞に対するNotch阻害剤の効果解析と前臨床試験

2014 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 25861263
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 田中 慎吾 金沢大学, 医学系, 協力研究員 (40507084)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: Notch阻害剤 / 膠芽腫幹細胞 / MRK-003

研究実績の概要

提供していただいた膠芽腫患者から採取した9種類の膠芽腫幹細胞株を使用した。Notch阻害剤MRK-003に対する感受性は高感受性群と低感受性群に分けられた。MRK-003処理後のリン酸化型Akt発現レベルは高感受性群で濃度依存性に低下し、低感受性群への影響はわずかであった。MRK-003の効果はリン酸化型Akt発現レベルの低下に相関する可能性が考えられたため、Aktを過剰発現させた膠芽腫幹細胞株を作成しMRK-003感受性のAkt依存度を検証した。結果、Akt過剰発現膠芽幹細胞株ではMRK-003による細胞増殖抑制, アポトーシス促進, 幹細胞形質の喪失効果を完全に抑制することができなかった。
次に9種類の膠芽腫幹細胞株に対しがん幹細胞マーカーであるCD44とCD133の発現量をフローサイトメトリーで測定し、MRK-003感受性との相関解析を行った。
MRK-003高感受性群はCD44の発現量が高くCD133の発現量が低い、一方、MRK-003低感受性群はCD133の発現量が高い結果であった。膠芽腫幹細胞株に対するMRK-003のIC50はCD44の発現量と負の相関関係を示し、CD133の発現量とは正の相関関係を示した。
以上より、膠芽腫患者由来の膠芽腫幹細胞に対するMRK-003の効果は高感受性群と低感受性群に分けられた。MRK-003の効果はAktシグナルの阻害程度に相関傾向であったが、Aktシグナルに完全に依存しているとは言えなかった。MRK-003はCD44の発現量が高く、CD133の発現量が低い膠芽腫幹細胞に有効であり、CD44およびCD133の発現量はMRK-003に対する感受性の指標になりうると示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Strong therapeutic potential of c-secretase inhibitor MRK003 for CD44-high and CD133-low glioblastoma initiating cells (2015)
  • 著者名/発表者名: Tanaka S, Nakada M, Yamada D, Nakano I, Todo T, Ino Y, Hoshii T, Tadokoro Y, Ohta K, Ali MA, Hayashi Y, Hamada J, Hirao A
  • 雑誌名: Journal of Neurooncology 巻: 121 ページ: 239-250
  • DOI: 10.1007/s11060-014-1630-z
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cerebral infarction related to carmustine wafers in glioblastoma (2015)
  • 著者名/発表者名: Nakada M, Tanaka S, Oishi M, Miyashita K, Misaki K, Mohri M, Hayashi Ya, Uchiyama N, Watanabe T, Hayashi Yu
  • 雑誌名: Neurol Med Chir (Tokyo ) 巻: 2 ページ: 36-39
  • DOI: 10.2176/nmccrj.2014-0080
  • 査読あり
• [雑誌論文] Epithelioid glioblastoma arising from pleomorphic xanthoastrocytoma with the BRAF V600E mutation. (2014)
  • 著者名/発表者名: Tanaka S, Nakada M, Nobusawa S, Suzuki SO, Sabit H, Miyashita K, Hayashi Y.
  • 雑誌名: Brain Tumor Pathology 巻: 31 ページ: 172-6
  • DOI: 10.1007/s10014-014-0192-2
  • 査読あり
• [雑誌論文] Loss of Tsc1 accelerates malignant gliomagenesis when combined with oncogenic signals (2014)
  • 著者名/発表者名: Yamada D, Hoshii T, Tanaka S, Hegazy AM, Kobayashi M, Tadokoro Y, Ohta K, Ueno M, Ali MA, Hirao A.
  • 雑誌名: J Biochem 巻: 155 ページ: 227-33
  • DOI: 10.1093/jb/mvt112
  • 査読あり