迷走神経刺激は脳免疫機構に作用するのか

2014 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 25861275
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: クー ウイミン 大阪大学, 医学部附属病院, 研究員 (70591022)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: てんかん / 迷走神経刺激 / 免疫 / サイトカイン / HMGb1

研究実績の概要

てんかんは約0.5～1.5%の有病率を有する疾患であるが、発生機序に不明な点が多く、既存の薬物療法では約30%の患者は難治に経過するため、病態解明、新規治療方法の開拓が期待される疾患群である。脳内の自然免疫応答はてんかんの発生機序に関与し、近年注目されている。一方、新規外科的治療法である迷走神経刺激が脳内の免疫系に関与する可能性を示唆する報告もある。本研究では、迷走神経刺激が脳内の免疫系に作用するのかを明らかにするため、てんかんモデルラットに迷走神経刺激を行い、脳内のHMGb1を中心に自然免疫応答を解析することによっててんかんにおける脳内の免疫系を介する迷走神経刺激の作用機序を解析した。まず、急性てんかんモデルラットを作成し、頭蓋内深部電極及び経頭蓋電極を用いた脳波モニタによるてんかん発作を記録する手法を確立した。次に、迷走神経刺激の専用電極をてんかんモデル動物の迷走神経に留置固定し、迷走神経刺激療法モデルを作成した。２年度目に、脳内サイトカインの発現を検出するために、脳組織の固定法や蛍光免疫染色を行う条件を確立し、迷走神経刺激による治療をしたか否かでてんかんモデルラットの脳内HMGb1の発現の変化を蛍光免疫染色法により観察した。その結果、急性てんかんモデルラットの海馬では、正常ラットと比較すると、HMGb1は核内に留まらず、細胞質内および細胞周囲腔にも放出されることがわかった。急性てんかんモデルラットに対して迷走神経刺激を行うと、海馬ではHMGb1は正常ラット同様、核内に留まっていた。この現象が観察されるのは海馬の特定の部位（CA1）のみであった。この結果より、迷走神経刺激療法は脳内の免疫系に作用することが初めて明らかとなった。また、HMGb1はてんかん源性には重要な役割を担っており、迷走神経刺激療法はHMGb1への影響を介して、てんかんを抑制している可能性が推定された。

研究成果

• [雑誌論文] Default mode network connectivity in patients with idiopathic normal pressure hydrocephalus (2015)
  • 著者名/発表者名: Khoo Hui Ming, Kishima Haruhiko, Tani Naoki, Oshino Satoru, Maruo Tomoyuki, Hosomi Koichi, Yanagisawa Takufumi, Kazui Hiroaki, Watanabe Yoshiyuki, Shimokawa Toshio, Aso Toshihiko, Atsushi Kawaguchi, Yamashita Fumio, SaitohYouichi, Yoshimine Toshiki
  • 雑誌名: Journal of Neurosurgery 巻: 未定 ページ: 未定
  • 査読あり
• [雑誌論文] 報告記：第8回アジアてんかん外科学会 (2015)
  • 著者名/発表者名: Khoo Hui Ming
  • 雑誌名: 脳神経外科 (Neurological Surgery) 巻: 43(4) ページ: 372-373
  • DOI: 10.11477/mf.1436203024
• [雑誌論文] Reply to: Low-frequency subthalamic nucleus stimulation in Parkinson's disease (2014)
  • 著者名/発表者名: Khoo HM, Kishima H, Oshino S, Yoshimine T.
  • 雑誌名: Mov Disord. 巻: 29(12) ページ: 1569-70
  • DOI: 10.1002/mds.25953.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Low-Frequency Subthalamic Nucleus Stimulation in Parkinson’s Disease: A Randomized, Clinical Trial. (2014)
  • 著者名/発表者名: Khoo HM, Kishima H, Hosomi K, Maruo T, Tani N, Oshino S, Shimokawa T, Yokoe M, Mochizuki H, Saitoh Y, Yoshimine T.
  • 雑誌名: Mov Disord. 巻: 29（2） ページ: 270-4
  • DOI: 10.1002/mds.25810.
  • 査読あり
• [学会発表] 垂直性眼球運動障害を主症状とした脳血管障害の２例 (2015)
  • 著者名/発表者名: Khoo Hui Ming, 都築貴、大江洋介，木田光則、吉峰俊樹
  • 学会等名: Stroke 2015
  • 発表場所: 広島
  • 年月日: 2015-03-26 – 2015-03-29
• [学会発表] 特発性正常圧水頭症に対するＬ-Ｐシャント術後の長期経過について (2015)
  • 著者名/発表者名: 小林真紀、貴島晴彦、Khoo Hui Ming、押野 悟、数井裕光、吉峰俊樹
  • 学会等名: 第16回日本正常圧水頭症学会
  • 発表場所: 岡山
  • 年月日: 2015-02-28 – 2015-02-28
• [学会発表] 画像で示す高次機能障害における脳機能結合の変化 (2015)
  • 著者名/発表者名: 貴島晴彦、谷 直樹、Khoo Hui Ming、柳澤琢史、押野 悟、細見晃一、平田雅之、吉峰俊樹
  • 学会等名: 第38回日本脳神経CI学会総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2015-02-14 – 2015-02-14
• [学会発表] 脊髄損傷と神経変性疾患に対するバクロフェン髄腔内持続投与治療の長期経過と問題点 (2015)
  • 著者名/発表者名: 押野 悟、貴島晴彦、平田雅之、谷 直樹、細見晃一、圓尾知之、枝川光太朗、Khoo Hui Ming、柳澤琢史、後藤雄子、小林真紀、清水豪士、井上 洋、齋藤洋一、吉峰俊樹
  • 学会等名: 第54回日本定位機能神経外科学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2015-01-16 – 2015-01-17
• [学会発表] 脳性まひに対するバクロフェン髄腔内投与療法の長期成績 (2015)
  • 著者名/発表者名: 貴島晴彦、押野 悟、枝川光太朗、後藤雄子、清水豪士、小林真紀、柳澤琢史、圓尾知之、Khoo Hui Ming、谷 直樹、平田雅之、吉峰俊樹
  • 学会等名: 第54回日本定位機能神経外科学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2015-01-16 – 2015-01-17
• [学会発表] 難治性神経障害性疼痛に対する反復経頭蓋磁気刺激に伴う機能的結合の変化 (2015)
  • 著者名/発表者名: 清水豪士、細見晃一、後藤雄子、圓尾知之、渡邊嘉之、Khoo Hui Ming、柳澤琢史、押野 悟、平田雅之、貴島晴彦、吉峰俊樹、齋藤洋一
  • 学会等名: 第54回日本定位機能神経外科学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2015-01-16 – 2015-01-17
• [学会発表] 難治性振戦に対しPSA-DBSを実施した後Vim-DBSを追加したパーキンソン病の1症例 (2015)
  • 著者名/発表者名: 枝川光太朗、押野 悟、貴島晴彦、細見晃一、圓尾知之、永野大輔、川端修平、Khoo Hui Ming、小林真紀、柳澤琢史、吉峰俊樹
  • 学会等名: 第54回日本定位機能神経外科学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2015-01-16 – 2015-01-17
• [学会発表] 小児難治性てんかんに対する半球・多脳葉離断術の機能予後 (2015)
  • 著者名/発表者名: 押野 悟、貴島晴彦、枝川光太朗、柳澤琢史、小林真紀、谷 直樹、圓尾知之、クーウィミン、細見晃一、平田雅之、下野九理子、青天目 信、大薗惠一、吉峰俊樹
  • 学会等名: 第38回日本てんかん外科学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2015-01-15 – 2015-01-16
• [学会発表] 年齢による特徴に合わせた小児のてんかん外科治療 (2015)
  • 著者名/発表者名: 貴島晴彦、押野 悟、柳澤琢史、枝川光太朗、小林真紀、圓尾知之、クーウィミン、谷 直樹、下野九理子、青天目 信、平田雅之、大薗惠一、吉峰俊樹
  • 学会等名: 第38回日本てんかん外科学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2015-01-15 – 2015-01-16
• [学会発表] 思春期から青年期のてんかん患者の外科的治療後の社会的自立状況の検討 (2015)
  • 著者名/発表者名: Khoo Hui Ming、貴島晴彦、押野 悟、枝川光太朗、小林真紀、柳澤琢史、圓尾知之、谷 直樹、平田雅之、吉峰俊樹
  • 学会等名: 第38回日本てんかん外科学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2015-01-15 – 2015-01-16
• [学会発表] 周術期てんかん患者におけるCross-Frequency Couplingの観点からの発作時頭蓋内脳波解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 枝川光太朗、柳澤琢史、貴島晴彦、押野 悟、Khoo Hui Ming、小林真紀、井上 洋、平田雅之、吉峰俊樹
  • 学会等名: 第38回日本てんかん外科学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2015-01-15 – 2015-01-16
• [学会発表] 幼児てんかん患者に対する頭蓋内電極留置術における術中・周術期の工夫点 (2015)
  • 著者名/発表者名: 小林真紀、貴島晴彦、押野 悟、枝川光太朗、柳澤琢史、Khoo Hui Ming、谷 直樹、圓尾知之、平田雅之、吉峰俊樹
  • 学会等名: 第38回日本てんかん外科学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2015-01-15 – 2015-01-16
• [学会発表] 側頭葉てんかん患者の言語性機能障害に伴うresting state networkの変化 (2015)
  • 著者名/発表者名: 谷 直樹、貴島晴彦、Khoo Hui Ming、押野 悟、圓尾知之、細見晃一、吉峰俊樹
  • 学会等名: 第38回日本てんかん外科学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2015-01-15 – 2015-01-16
• [学会発表] Alternation of cross frequency coupling in the pre-ictal iEEG of epileptic patients (2014)
  • 著者名/発表者名: Edagawa K, Kishima H, Yanagisawa T, Oshino S, Inoue Y, Kobayashi M, Hosomi K, Khoo HM, Hirata M, Yoshimine T
  • 学会等名: 2014 Annual Meeting of the American Epilepsy Society
  • 発表場所: Seattle, USA
  • 年月日: 2014-12-05 – 2014-12-09
• [学会発表] Frameless image-guided stereotactic implantation of depth electrodes via craniotomy for pharmacoresistant epilepsy (2014)
  • 著者名/発表者名: Khoo HM, Kishima H, Oshino S, Tani N, Maruo T, Yanagisawa T, Edagawa K, Inoue Y, Hirata M, Yoshimine T
  • 学会等名: 2014 Annual Meeting of the American Epilepsy Society
  • 発表場所: Seattle, USA
  • 年月日: 2014-12-05 – 2014-12-09
• [学会発表] 特発性正常圧水頭症に対するＬ-Ｐシャント術の長期成績とＤＥＳＨの影響について (2014)
  • 著者名/発表者名: 小林真紀、貴島晴彦、Khoo Hui Ming、押野 悟、数井裕光、吉峰俊樹
  • 学会等名: 日本脳神経外科学会第73回学術総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-10-09 – 2014-10-11
• [学会発表] MRIで病変を認めない難治性てんかんに対する外科治療－これまでとこれからー (2014)
  • 著者名/発表者名: 貴島晴彦、押野 悟、柳澤琢史、細見晃一、枝川光太朗、Khoo Hui Ming、谷 直樹、圓尾知之、小林真紀、井上 洋、平田雅之、吉峰俊樹
  • 学会等名: 日本脳神経外科学会第73回学術総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-10-09 – 2014-10-11
• [学会発表] 特発性正常圧水頭症の臨床症状とDefault Mode Networkとの関係 (2014)
  • 著者名/発表者名: Khoo Hui Ming、貴島晴彦、谷 直樹、押野 悟、圓尾知之、細見晃一、柳澤琢史、数井裕光、渡辺嘉之、吉峰俊樹
  • 学会等名: 日本脳神経外科学会第73回学術総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-10-09 – 2014-10-11
• [学会発表] 周術期てんかん患者におけるCross-Frequency Couplingの観点からの発作前の頭蓋内脳波解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 枝川光太朗、柳澤琢史、貴島晴彦、押野 悟、井上 洋、Khoo Hui Ming、圓尾知之、斉藤洋一、吉峰俊樹
  • 学会等名: 日本脳神経外科学会第73回学術総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-10-09 – 2014-10-11
• [学会発表] Frameless Image-Guided Stereotactic Implantation of Depth Electrodes via Craniotomy for Presurgical Evaluation of Pharmacoresistant Epilepsy (2014)
  • 著者名/発表者名: H. M. Khoo, H. Kishima, S. Oshino, N. Tani, T. Maruo, T. Yanagisawa, K. Edagawa, Y. Inoue, M. Hirata, T. Yoshimine
  • 学会等名: 第8回アジアてんかん外科学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-10-04 – 2014-10-06
• [学会発表] Surgery for refractory epilepsy with MRI positive lesions in childhood (2014)
  • 著者名/発表者名: Kishima H, Oshino S, Khoo HM, Kobayashi M, Yanagisawa T, Edagawa K, Hosomi K, Inoue Y, Shimizu T, Hirata M, Yoshimine T
  • 学会等名: The 8th Asian Epilepsy Surgery Congress
  • 発表場所: Tokyo,Japan
  • 年月日: 2014-10-04 – 2014-10-06
• [学会発表] Frameless image-guided stereotactic implantation of depth electrodes via craniotomy for pharmacoresistant epilepsy (2014)
  • 著者名/発表者名: Khoo HM, Kishima H, Oshino S, Tani N, Maruo T, Yanagisawa T, Edagawa K, Inoue Y, Hirata M, Yoshimine T
  • 学会等名: The 8th Asian Epilepsy Surgery Congress
  • 発表場所: Tokyo,Japan
  • 年月日: 2014-10-04 – 2014-10-06
• [学会発表] Alternation of cross frequency coupling in the pre-ictal iEEG of epileptic patients (2014)
  • 著者名/発表者名: Edagawa K, Kishima H, Yanagisawa T, Oshino S, Inoue Y, Kobayashi M, Hosomi K, Khoo HM, Hirata M, Yoshimine T
  • 学会等名: The 8th Asian Epilepsy Surgery Congress
  • 発表場所: Tokyo,Japan
  • 年月日: 2014-10-04 – 2014-10-06
• [学会発表] The efficacy of the study with intracranial electroencephalography in relation to epileptic pathology (2014)
  • 著者名/発表者名: Oshino S, Kishima H, Hirata M, Yanagisawa T, Edagawa K, Khoo HM, Inoue Y, Tani N, Kobayashi M, Yoshimine T
  • 学会等名: The 8th Asian Epilepsy Surgery Congress
  • 発表場所: Tokyo,Japan
  • 年月日: 2014-10-04 – 2014-10-06
• [学会発表] 難治性てんかんの術前評価に対する開頭下のフレームレスイメージガイド定位手術による深部電極留置術 (2014)
  • 著者名/発表者名: Khoo Hui Ming、貴島晴彦、押野 悟、谷 直樹、圓尾知之、柳澤琢史、枝川光太朗、井上 洋、平田雅之、小林真紀、吉峰俊樹
  • 学会等名: 第48回日本てんかん学会学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-10-02 – 2014-10-03
• [学会発表] レーザースペックル脳血流計と脳波同時解析を用いたてんかんモデル動物における脳機能解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 圓尾知之、貴島晴彦、押野 悟、谷 直樹、細見晃一、クー ウイミン、枝川光太朗、小林真紀、吉峰俊樹
  • 学会等名: 第48回日本てんかん学会学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-10-02 – 2014-10-03
• [学会発表] てんかんの病態からみた頭蓋内脳波の有用性について (2014)
  • 著者名/発表者名: 押野 悟、貴島晴彦、平田雅之、柳澤琢史、枝川光太朗、クー ウイミン、井上 洋、谷 直樹、圓尾知之、細見晃一、小林真紀、清水豪士、吉峰俊樹
  • 学会等名: 第48回日本てんかん学会学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-10-02 – 2014-10-03
• [学会発表] 周術期てんかん患者におけるCross-Frequency Couplingの観点からの発作時頭蓋内脳波解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 枝川光太朗、貴島晴彦、柳澤琢史、井上 洋、小林真紀、Khoo Hui Ming、細見晃一、圓尾知之、平田雅之、吉峰俊樹
  • 学会等名: 第48回日本てんかん学会学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-10-02 – 2014-10-03
• [学会発表] 垂直性眼球運動障害を主症状とする脳血管障害の2例 (2014)
  • 著者名/発表者名: 木田光則、Khoo Hui Ming、都築 貴、大江洋介
  • 学会等名: 第68回日本脳神経外科学会近畿支部学術集会 第1回日本脳神経血管内治療学会近畿地方会
  • 発表場所: 豊中（大阪）
  • 年月日: 2014-09-06 – 2014-09-06
• [学会発表] シルヴィス裂にT2強調画像の異常信号を呈した中大脳動脈瘤の一例 (2014)
  • 著者名/発表者名: Khoo Hui Ming、都築 貴、吉峰俊樹
  • 学会等名: 第68回日本脳神経外科学会近畿支部学術集会 第1回日本脳神経血管内治療学会近畿地方会
  • 発表場所: 豊中（大阪）
  • 年月日: 2014-09-06 – 2014-09-06