未破裂脳動脈瘤の破裂予防に関する基礎研究

2014 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 25861279
• 研究機関: 徳島大学
• 研究代表者: 多田 恵曜 徳島大学, ヘルスバイオサイエンス研究部, 助教 (30547964)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: 脳・神経、脳神経疾患 / エストロゲン / 脳動脈瘤破裂 / くも膜下出血

研究実績の概要

未破裂脳動脈瘤が発見された場合、現在有効な薬物治療はない。また、脳動脈瘤の形成と破裂の病態は異なる可能性がある。そこで、再現性良く、高頻度に脳動脈瘤破裂をきたす動物モデルを確立すること、脳動脈瘤破裂の病態を解明し、脳動脈瘤破裂予防の薬物治療評価を行うことを目的として本研究を行っている。
雄性マウスに高血圧を誘導し、脳槽内にエラスターゼを単回注入することによって、脳血管の内弾性板を破壊し、脳動脈瘤形成を経て、高率に破裂するくも膜下出血モデルを用い、Angiotensin-(1-7)を投与することによりAT2Rを介し脳動脈瘤破裂を抑制した(JCBFM 2015)。さらに、卵巣摘出を行った雌性マウスにエストロゲンあるいはエストロゲンβ受容体作動薬は脳動脈瘤破裂、形成を抑制し、その機序としてNOSが関与していることを示した(Neurosurgery 2014, Hypertension 2014)。
我々は高血圧、血行力学的負荷に加え、卵巣摘出によるエストロゲン欠乏状態を誘導した雌性ラットに脳動脈瘤を誘導している。高ホモシステイン血症を誘導すると脳動脈瘤破裂を促進することができた。このモデルをさらに改良して、薬剤を投与せず脳動脈瘤の破裂率を上昇させるモデル作製に至った。このモデルを用いて、脳動脈瘤破裂の機序解明および薬剤を投与して脳動脈瘤破裂を抑制できるか検討中である。このラットモデルは脳への直接的侵襲を加えていない点が利点である。

研究成果

• [雑誌論文] Angiotensin-(1-7) protects against the development of aneurysmal subarachnoid hemorrhage in mice (2015)
  • 著者名/発表者名: Shimada K, Furukawa H, Wada K, Wei Y, Tada Y, Kuwabara A, Shikata F, Kanematsu Y, Lawton MT, Kitazato KT, Nagahiro S, Hashimoto T
  • 雑誌名: J Cereb Blood Flow Metab 巻: in press ページ: in press
  • DOI: 10.1159/000365653
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Roles of estrogen in the formation of inctracranial aneurysms in ovariectomized female mice (2014)
  • 著者名/発表者名: Tada Y, Makino H, Furukawa H, Shimada K, Wada K, Liang EI, Murakami S, Kudo M, Kung DK, Hasan DM, Kitazato KT, Nagahiro S, Lawton MT, Hashimoto T
  • 雑誌名: Neurosurgery 巻: 75 ページ: 690-695
  • DOI: 10.1227/NEU.0000000000000528
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Roles of hypertension in the rupture of intracranial aneurysms (2014)
  • 著者名/発表者名: Tada Y, Wada K, Shimada K, Makino H, Liang EI, Murakami S, Kudo M, Kitazato KT, Nagahiro S, Hashimoto T
  • 雑誌名: Stroke 巻: 45 ページ: 579-586
  • DOI: 10.1161/STROKEAHA.113.003072
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Estrogen protects against intracranial aneurysm rupture in ovariectomized mice (2014)
  • 著者名/発表者名: Tada Y, Wada K, Shimada K, Makino H, Liang EI, Murakami S, Kudo M, Shikata F, Silva RAP, Kitazato KT, Hasan DM, Kanematsu Y, Nagahiro S, Hashimoto T
  • 雑誌名: Hypertension 巻: 63 ページ: 1339-1344
  • DOI: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.114.03300
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] Predominant activation of M2 macrophage by Group-specific component protein-derived macrophage activating factor in the late phase of cerebral ischemia may contribute to neurogenesis (2015)
  • 著者名/発表者名: Kurashiki Y, Kitazato KT, Shimada K, Yaji K, Tada Y, Sumiyoshi M, Takeshi M, Satomi J, Kageji T, Nagahiro S
  • 学会等名: International stroke conference
  • 発表場所: Nashville, USA
  • 年月日: 2015-02-11 – 2015-02-13
• [学会発表] Hemodynamic changes may be partly attributable to the formation and rupture of aneurysms in a rat model. (2015)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto T, Kohrai M, Kung D, Kitazato KT, Shimada K, Yaji K, Tada Y, Kurashiki Y, Kuwayama K, Satomi J, Nagahiro S
  • 学会等名: International stroke conference
  • 発表場所: Nashville, USA
  • 年月日: 2015-02-11 – 2015-02-13
• [学会発表] Protective effects of estrogen receptor-beta against the formation of intracranial aneurysms in mice (2014)
  • 著者名/発表者名: Tada Y, Makino H, Wada K, Shimada K, Liang EI, Murakami S, Kudo M, Kitazato KT, Nagahiro S, Hashimoto T
  • 学会等名: World stroke congress
  • 発表場所: Istanbul, Turkey
  • 年月日: 2014-10-22 – 2014-10-25