骨髄ストローマ細胞に発現するTAF12による破骨細胞形成機構の解明

2014 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 25861745
• 研究機関: 徳島大学
• 研究代表者: 寺町 順平 徳島大学, ヘルスバイオサイエンス研究部, 助教 (20515986)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: 骨髄ストローマ細胞 / RANKL / 活性型ビタミンD3 / 破骨細胞

研究実績の概要

破骨細胞は造血幹細胞由来であり，その分化や活性化には骨髄微小環境（特に骨髄ストローマ細胞）が重要な役割を担っている。特にストローマ細胞および骨細胞が産生するRANKLは破骨細胞の増殖・分化・活性化を促進している。RANKLの発現は炎症性サイトカインや1α,25-(OH)2D3により誘導されることが知られている。申請者は骨Paget’s病や多発性骨髄腫の破骨細胞前駆細胞やストローマ細胞で、ビタミンD受容体のコアクチベータであるTAF12が強発現していることを発見した。TAF12はTFIID転写複合体の構成タンパク質のひとつであり、様々なTAFやactivating transcription factor （ATF）ファミリーなどの機能パートナー因子と結合し、ビタミンD受容体による転写を促進する新規コアクチベータである。しかしながらストローマ細胞におけるTAF12の役割は不明である。そこで申請者は骨髄ストローマ細胞でのRANKL産生におけるTAF12の役割を解明すべく検討を行い、以下の結果が得られた。
1.TNF-αやIL-6等の炎症性サイトカイン刺激によりストローマ細胞のTAF12の発現が誘導され、特にIL-6が顕著に誘導した。
2.IL-6により高発現させたTAF12により、1α,25-(OH)2D3刺激の高感受性が認められ、低濃度の1α,25-(OH)2D3によりRANKLの発現が誘導され、破骨前駆細胞と共培養でも破骨細胞形成・活性化が顕著に誘導された。
3.2の実験系にTAF12siRNAを導入したところ、1α,25-(OH)2D3刺激の高感受性が解除され、RANKLの発現および破骨前駆細胞と共培養による破骨細胞形成・活性化も高濃度においてのみ誘導された。
4.免疫沈降法によりTAF12とATF7が機能パートナー因子として作用していることが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Pim-2 kinase is an important target of treatment for tumor progression and bone loss in myeloma. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hiasa M, Teramachi J, Oda A, Amachi R, Harada T, Nakamura S, Miki H, Fujii S, Kagawa K, Watanabe K, Endo I, Kuroda Y, Yoneda T, Tsuji D, Nakao M, Tanaka E, Hamada K, Sano S, Itoh K, Matsumoto T, Abe M.
  • 雑誌名: Leukemia 巻: 29 ページ: 207-217
  • DOI: 10.1038/leu.2014.147
  • 査読あり
• [雑誌論文] Double stranded RNA-dependent protein kinase is necessary for TNF-α-induced osteoclast formation in vitro and in vivo. (2015)
  • 著者名/発表者名: Shinohara H, Teramachi J, Okamura H, Yang D, Nagata T, Haneji T.
  • 雑誌名: Journal of Cellular Biochemistry 巻: 116 ページ: 877-888
  • DOI: 10.1002/jcb.25151
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Increased IL-6 expression in osteoclasts is necessary but not sufficient for the development of Paget's disease of bone. (2014)
  • 著者名/発表者名: Teramachi J, Zhou H, Subler MA, Kitagawa Y, Galson DL, Dempster DW, Windle JJ, Kurihara N, Roodman GD.
  • 雑誌名: Journal of Bone and Mineral Research. 巻: 29 ページ: 1456-1465
  • DOI: 10.1002/jbmr.2158
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reduction of PP2A Cα stimulates adipogenesis by regulating the Wnt/GSK-3β/β-catenin pathway and PPARγ expression. (2014)
  • 著者名/発表者名: Okamura H, Yang D, Yoshida K, Teramachi J, Haneji T.
  • 雑誌名: Biochimica et Biophysica Acta 巻: 1843 ページ: 2376-2384
  • DOI: 10.1016/j.bbamcr.2014.06.008.
  • 査読あり
• [学会発表] Critical role of PKR in TNF-α-induced osteoclastogenesis (2015)
  • 著者名/発表者名: Teramachi J, Yang D, Okamura H, Morimoto H, Haneji T
  • 学会等名: 第120回日本解剖学会総会・全国学術集会
  • 発表場所: 神戸国際会議場（兵庫県・神戸市）
  • 年月日: 2015-03-21 – 2015-03-22
• [学会発表] Pim2を標的とした骨髄腫骨病変の新規治療法の開発 (2014)
  • 著者名/発表者名: 寺町順平
  • 学会等名: 第17回癌と骨病変研究会
  • 発表場所: 千代田放送会館（東京都・千代田区）
  • 年月日: 2014-11-14
  • 招待講演
• [学会発表] Therapeutic impact of Pim inhibition on myeloma bone disease: blockade of NF-κB-mediated suppression of osteoblastogenesis and stimulation of osteoclastogenesis (2014)
  • 著者名/発表者名: Teramachi J, Hiasa M, Oda A, Harada T, Amachi R, Kagawa K, Miki H, Nakamura S, Fujii S, Endo I, Matsumoto T, Abe M.
  • 学会等名: 第76回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 大阪国際会議場（大阪府・大阪市）
  • 年月日: 2014-10-31 – 2014-11-02
• [学会発表] プロテインホスファターゼPP2A C alphaは，脂肪細胞分化に関与する (2014)
  • 著者名/発表者名: 岡村 裕彦、楊 諦、羽地 達次、寺町 順平
  • 学会等名: 日本解剖学会第69回中国・四国支部学術集会
  • 発表場所: 広島大学 広仁会館（広島県・広島市）
  • 年月日: 2014-10-25 – 2014-10-26
• [学会発表] PKRによる炎症性骨破壊制御 (2014)
  • 著者名/発表者名: 寺町順平、篠原宏貴、稲垣裕司、楊諦、岡村裕彦、永田俊彦、羽地達次
  • 学会等名: 日本解剖学会第69回中国・四国支部学術集会
  • 発表場所: 広島大学 広仁会館（広島県・広島市）
  • 年月日: 2014-10-25 – 2014-10-26
• [学会発表] PKRは歯周病におけるLPSおよびTNF-αによる破骨細胞形成促進の重要な因子である (2014)
  • 著者名/発表者名: 寺町順平、森本景之、岡村裕彦、羽地達次
  • 学会等名: 第56回歯科基礎医学会
  • 発表場所: 福岡国際会議場（福岡県・福岡市）
  • 年月日: 2014-09-26 – 2014-09-27
• [学会発表] 脂肪細胞分化におけるプロテインホスファターゼPP2A Cα の役割 (2014)
  • 著者名/発表者名: 岡村 裕彦、寺町 順平、羽地 達次
  • 学会等名: 第56回歯科基礎医学会学術大会・総会
  • 発表場所: 福岡国際会議場（福岡県・福岡市）
  • 年月日: 2014-09-26 – 2014-09-27
• [学会発表] Critical Role of Pim-2 in NF-kB-mediated Suppression of Osteoblastogenesis and Stimulation of Osteoclastogenesis: Therapeutic Impact of Pim Inhibition on Myeloma Bone Disease. (2014)
  • 著者名/発表者名: Teramachi J, Hiasa M, Oda A, Amachi R, Harada T, Nakamura S, Kagawa K, Miki H, Fujii S, Watanabe K, Endo I, Matsumoto T, Abe M.
  • 学会等名: 2014 American Society for Bone Mineral Researc Annual Meeting
  • 発表場所: George R. Brown Convention Center （ヒューストン・アメリカ合衆国）
  • 年月日: 2014-09-12 – 2014-09-15
• [学会発表] Increased Expression of TAF12 in the Bone Microenvironment in Multiple Myeloma Enhances Tumor Cell Growth and Osteoclast Formation (2014)
  • 著者名/発表者名: Kitagawa Y, Teramachi J, Windle JJ, Chirgwin JM, Roodman GD, Kurihara N.
  • 学会等名: 2014 American Society for Bone Mineral Researc Annual Meeting
  • 発表場所: George R. Brown Convention Center（ヒューストン・アメリカ合衆国）
  • 年月日: 2014-09-12 – 2014-09-15
• [学会発表] MVNP Expression in Osteoclasts Induces IGF1 to Increase EphrinB2/EphB4 and Osteoblast Differentiation (2014)
  • 著者名/発表者名: Teramachi J, Kitagawa Y, Windle JJ, Michou L, Brown JP, Kurihara N, Roodman GD.
  • 学会等名: 2014 American Society for Bone Mineral Researc Annual Meeting
  • 発表場所: George R. Brown Convention Center（ヒューストン・アメリカ合衆国）
  • 年月日: 2014-09-12 – 2014-09-15
• [学会発表] A Novel Sequestosome-1 / p622 ZZ Domain Inhibitor Blocks TNFα Induced Suppression of OBL Differentiation in MM (2014)
  • 著者名/発表者名: Silbermann R, Teramachi J, Mohammad K, Zhao W, Zhou D, Yang P, Eiseman JL, Xie XQ, Roodman GD, Kurihara N
  • 学会等名: 2014 American Society for Bone Mineral Researc Annual Meeting
  • 発表場所: George R. Brown Convention Center（ヒューストン・アメリカ合衆国）
  • 年月日: 2014-09-12 – 2014-09-15
• [学会発表] PKRは歯周病変における破骨細胞形成及び骨吸収を制御する。 (2014)
  • 著者名/発表者名: 寺町順平、稲垣裕司、岡村裕彦、永田俊彦、羽地達次
  • 学会等名: 第32回日本骨代謝学会学術集会
  • 発表場所: 大阪国際会議場（大阪府・大阪市）
  • 年月日: 2014-07-24 – 2014-07-25
• [学会発表] 骨形成・骨芽細胞分化におけるプロテインホスファターゼPP2A Cαの役割 (2014)
  • 著者名/発表者名: 岡村 裕彦、 寺町 順平、 羽地 達次
  • 学会等名: 第32回日本骨代謝学会学術集会
  • 発表場所: 大阪国際会議場（大阪府・大阪市）
  • 年月日: 2014-07-24 – 2014-07-25
• [学会発表] Pim-2キナーゼはTNF-αによる骨芽細胞分化抑制および破骨細胞形成促 進の必須媒介因子である：Pim阻害薬の骨髄腫骨病変改善効果 (2014)
  • 著者名/発表者名: 寺町順平、日浅雅博、小田明日香、天知良太、中村信元、遠藤逸朗、松本俊夫、安倍正博
  • 学会等名: 第32回日本骨代謝学会学術集会
  • 発表場所: 大阪国際会議場（大阪府・大阪市）
  • 年月日: 2014-07-24 – 2014-07-25
• [学会発表] PKR阻害によるTNF-α誘導性骨吸収の抑制 (2014)
  • 著者名/発表者名: 篠原宏貴、寺町順平、稲垣裕司、木戸淳一、羽地達次、永田俊彦
  • 学会等名: 第140回日本歯科保存学会春季学会学術大会
  • 発表場所: びわ湖ホール（滋賀県・大津市）
  • 年月日: 2014-06-19 – 2014-06-20
• [学会発表] TNF-α誘導性破骨細胞形成におけるPKRの役割 (2014)
  • 著者名/発表者名: 篠原 宏貴、寺町 順平、稲垣 裕司、木戸 淳一、永田 俊彦、羽地 達次
  • 学会等名: 第57回春季歯周病学会学術大会
  • 発表場所: 長良川国際会議場（岐阜県・岐阜市）
  • 年月日: 2014-05-23 – 2014-05-24