肝臓癌を発症させるB型肝炎ウイルス核酸による自然免疫応答制御の分子機構

2014 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 25870015
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 佐藤 精一 北海道大学, 遺伝子病制御研究所, 助教 (60459724)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: B型肝炎ウイルス / 自然免疫応答 / 核酸 / RIG-I / インターフェロン / 抗ウイルス因子 / 肝臓癌 / ウイルス複製

研究実績の概要

宿主における免疫応答の中でウイルスの認識はウイルス排除を行うために重要な過程である。DNAウイルスであるB型肝炎ウイルス(HBV)は肝臓に感染し、慢性的な感染により肝炎ならびに肝硬変および肝臓癌をひき起こす危険性がある。しかしながら、HBV感染に対する認識機構や、その下流のシグナル伝達経路については、不明な点が多い。本研究ではHBVの自然免疫認識機構を探るために、ヒト肝細胞のキメラマウス、初代ヒト肝細胞や肝がん細胞株の感染の系を利用して解析を進めた結果、HBVはRIG-Iを介してIII型インターフェロン(IFN)誘導を軽度に引き起こすことが示された。また、HBV感染後に産生されるIII型IFNは実際のHBVや水疱性口内炎ウイルス(VSV)に対しての抗ウイルス活性を発揮する結果を得ており、B型肝炎ウイルスに感染したヒトの肝細胞において，RIG-IがB型肝炎ウイルスのプレゲノムRNAにあるε構造を認識することにより、III型インターフェロンの発現を優先的に誘導することを見い出した。
さらに、RIG-Iはインターフェロン非依存的に、B型肝炎ウイルスのポリメラーゼとプレゲノムRNAとの結合を阻害するという、直接的な抗ウイルスタンパク質としての機能をもつことも見い出した。これらの結果にもとづき、ヒトの肝臓を移植したキメラマウスを用いたin vivoのB型肝炎ウイルス感染モデルにおいて、ε構造をもつRNAを肝臓に選択的に輸送させたところ、B型肝炎ウイルスの複製の抑制が認められ、ε構造をもつRNAの治療への応用の可能性が示唆された。本研究により、RIG-IはB型肝炎ウイルスに対し、センサータンパク質としてのみならず、直接的な抗ウイルスタンパク質としても働くという2つの機能により、感染防御に機能していることが明らかにされた。

研究成果

• [雑誌論文] The RNA sensor RIG-I dually functions as an innate sensor and direct antiviral factor for hepatitis B virus. (2015)
  • 著者名/発表者名: Seiichi Sato, Kai Li, Takeshi Kameyama, Takaya Hayashi, Yuji Ishida, Shuko Murakami, Tsunamasa Watanabe, Sayuki Iijima, Yu Sakurai, Koichi Watashi, Susumu Tsutsumi, Yusuke Sato, Hidetaka Akita, Takaji Wakita, Charles M. Rice, Hideyoshi Harashima, Michinori Kohara, Yasuhito Tanaka, Akinori Takaoka
  • 雑誌名: Immunity 巻: 42 ページ: 123-132
  • DOI: 10.1016/j.immuni.2014.12.016.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] B型肝炎ウイルスの感染に対するRIG-Iを介した自然免疫応答機構 (2015)
  • 著者名/発表者名: 佐藤精一、李凱、亀山武志、林隆也、石田雄二、村上周子、渡邊綱正、飯島沙幸、櫻井遊、渡士幸一、堤進、佐藤悠介、秋田英万、脇田隆字、Charles M. Rice、原島秀吉、小原道法、田中靖人、高岡晃教
  • 学会等名: 第25回抗ウイルス療法学会総会
  • 発表場所: 国立感染症研究所（東京都・新宿区）
  • 年月日: 2015-05-22 – 2015-05-24
• [学会発表] 核酸による自然免疫経路の活性化と抗腫瘍効果に関する解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 亀山 武志、木口 舞美、佐藤 精一、石川 浩三、高岡 晃教
  • 学会等名: 平成 26 年度「個体レベルでのがん研究支援活動」 ワークショップ
  • 発表場所: 琵琶湖ホテル（滋賀県・大津市）
  • 年月日: 2015-02-05 – 2015-02-06
• [学会発表] ステロイドホルモンによる自然免疫RIG-I制御機構 (2014)
  • 著者名/発表者名: 齋秀二、佐藤精一、髙岡晃教
  • 学会等名: 第22回日本ステロイドホルモン学会学術集会
  • 発表場所: 都道府県会館（東京都・千代田区）
  • 年月日: 2014-11-03 – 2014-11-03
• [学会発表] ステロイドホルモンによる自然免疫RIG-Iへの制御機構について (2014)
  • 著者名/発表者名: 齋秀二、佐藤精一、高岡晃教
  • 学会等名: 第48回日本小児内分泌学会
  • 発表場所: アクトシティ浜松（静岡県・浜松市）
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [学会発表] 核酸を用いた自然免疫経路活性化による抗腫瘍効果の検討 (2014)
  • 著者名/発表者名: 亀山 武志、木口 舞美、佐藤 精一、石川 浩三、高岡 晃教
  • 学会等名: 第18回 日本がん免疫学会総会
  • 発表場所: ひめぎんホール（愛媛県・松山市）
  • 年月日: 2014-07-30 – 2014-08-01
• [学会発表] Helicobacter pylori感染によるInterleukin-1β産生誘導機構の解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 亀岡章一郎、亀山武志、佐藤精一、林剛瑠、大西なおみ、紙谷尚子、東秀明、畠山昌則、高岡晃教
  • 学会等名: 第79回 日本インターフェロンサイトカイン学会学術集会
  • 発表場所: 北海道大学医学部学友館フラテホール（北海道・札幌市）
  • 年月日: 2014-06-19 – 2014-06-20
• [備考] ライフサイエンス 新着論文レビュー
  • URL: http://first.lifesciencedb.jp/archives/9761
• [備考] B型肝炎ウイルスを抑制する仕組み発見
  • URL: http://scienceportal.jst.go.jp/news/newsflash_review/newsflash/2015/01/20150105_02.html