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2015 年度 実績報告書

急性放射線性消化管症候群におけるTLR3の役割

研究課題

研究課題/領域番号 25870165
研究機関東京大学

研究代表者

武村 直紀  東京大学, 医科学研究所, 特任助教 (50648699)

研究期間 (年度) 2013-04-01 – 2016-03-31
キーワード急性放射線性消化管症候群 / 自然免疫 / TLR3 / p53 / 小腸陰窩 / 細胞死
研究実績の概要

急性放射線性消化管症候群(gastrointestinal syndrome; GIS)は、高線量の電離放射線に被曝した場合に、小腸陰窩の上皮幹細胞が死滅して上皮構造が破綻し、下痢や腸炎が起こる急性疾患である。日常においては、骨盤腔内の悪性腫瘍に対して広範囲の放射線照射が施行される際に同様の腸炎が起きることが知られており、臨床的に解決すべき問題となっている。本研究課題では、自然免疫応答がGISの病態形成に関与する可能性を追究するため、自然免疫受容体ファミリー分子であるToll-like receptor(TLR)の遺伝子欠損マウスのGISに対する感受性を調べた。TLR遺伝子欠損マウスのうち、TLR3遺伝子欠損マウスは10 Gyのガンマ線全身照射に対して強い耐性を示し、下痢や体重減少などのGISの症状が極めて軽度であることを明らかにした。TLR3遺伝子欠損マウスでは、放射線被曝後の小腸陰窩の上皮細胞死が著減しており、上皮構造の破綻に至らなかった。小腸陰窩の上皮細胞はTLR3を強く発現しており、リガンド刺激で直接的に細胞死することを示した。TLR3は情報伝達分子としてTRIFとRIP1を介して小腸陰窩の細胞死を誘導しうることを示した。癌抑制遺伝子p53は、放射線によるDNA損傷が修復不可能な場合に細胞死を誘導する主要な因子としてよく知られているが、TLR3とp53は互いの発現や機能に関与しなかった。放射線照射後にTLR3依存的細胞死を誘導するリガンドは、p53依存的に細胞死した際に漏出する自己のRNAであることを示した。さらに、TLR3-RNA結合阻害剤をマウスに投与すると放射線被曝後の小腸陰窩の細胞死が減少し、GISが軽減することを示した。以上のように、GISの病態成立にTLR3が大きく関与することを明らかし、さらには薬物によるTLR3の阻害がGISを予防・治療する有効な手段となりうることを示した。これらに関して国内外の学会ならびに学術誌において研究報告を行った。

  • 研究成果

    (11件)

すべて 2016 2015 その他

すべて 雑誌論文 (6件) (うち国際共著 1件、 謝辞記載あり 1件) 学会発表 (4件) (うち国際学会 3件、 招待講演 1件) 備考 (1件)

  • [雑誌論文] Isolation methods of lamina propria dendritic cells from the mouse small intestine2016

    • 著者名/発表者名
      Naoki Takemura, Satoshi Uematsu
    • 雑誌名

      Methods Mol Biol.

      巻: 1422 ページ: 印刷中

    • 国際共著 / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] 放射線誘導性細胞死が引き起こす臓器障害に対する自然免疫学的治療戦略2016

    • 著者名/発表者名
      武村 直紀, 植松 智
    • 雑誌名

      実験医学増刊号

      巻: 34 ページ: 印刷中

  • [雑誌論文] 放射線誘導性腸管上皮傷害におけるTLR3の役割2016

    • 著者名/発表者名
      武村 直紀, 植松 智
    • 雑誌名

      炎症と免疫

      巻: 24 ページ: 10-16

  • [雑誌論文] 小腸粘膜固有層の自然免疫細胞が担う腸管免疫応答2015

    • 著者名/発表者名
      武村 直紀, 植松 智
    • 雑誌名

      臨床免疫・アレルギー科

      巻: 64 ページ: 318-325

  • [雑誌論文] 放射線誘導性小腸上皮傷害におけるTLR3の役割2015

    • 著者名/発表者名
      武村 直紀, 植松 智
    • 雑誌名

      臨床免疫・アレルギー科

      巻: 64 ページ: 70-77

  • [雑誌論文] Toll様受容体と急性放射線性消化管症候群2015

    • 著者名/発表者名
      武村 直紀, 植松 智
    • 雑誌名

      医学のあゆみ

      巻: 235 ページ: 403-409

  • [学会発表] Interaction of eosinophils with alpha-SMA+ stromal cells create a positive feedback loop for fibrosis of small intestine after abdominal irradiation2015

    • 著者名/発表者名
      Naoki Takemura, Satoshi Uematsu
    • 学会等名
      The 44th Annual Meeting of the Japanese Society for Immunology
    • 発表場所
      札幌コンベンションセンター(北海道札幌市)
    • 年月日
      2015-11-18 – 2015-11-20
  • [学会発表] TLR3 EXACERBATES RADIATION-INDUCED GASTROINTESTINAL SYNDROME BY INDUCING EXTENSIVE CRYPT CELL DEATH2015

    • 著者名/発表者名
      Naoki Takemura, Satoshi Uematsu
    • 学会等名
      Japan Australia Meeting ON CELL DEATH
    • 発表場所
      Melbourne, Australia
    • 年月日
      2015-10-21 – 2015-10-23
    • 国際学会
  • [学会発表] Resident myofibroblasts and eosinophils create a mutual activation loop for submucosal fibrosis in small intestine after abdominal irradiation2015

    • 著者名/発表者名
      Satoshi Uematsu,Naoki Takemura
    • 学会等名
      TOLL2015
    • 発表場所
      Marbella, Spain
    • 年月日
      2015-09-30 – 2015-10-03
    • 国際学会
  • [学会発表] Innate Immune Responses in Radiation-induced Intestinal Injury2015

    • 著者名/発表者名
      Naoki Takemura
    • 学会等名
      The 15th International Congress of Radiation Research Symposium
    • 発表場所
      京都国際会館(京都府京都市)
    • 年月日
      2015-05-25 – 2015-05-29
    • 国際学会 / 招待講演
  • [備考] TLR3の阻害が致死的な放射線誘導性腸炎を著しく改善させる

    • URL

      http://www.ims.u-tokyo.ac.jp/imsut/jp/research/papers/tlr3.php

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公開日: 2017-01-06  

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