研究課題
若手研究(B)
内側側頭葉てんかん患者においてはしばしば海馬硬化症が認められ、臨床的に同部位がてんかん原性に寄与していることが示唆されている。しかしながら、病理組織学的には、硬化性海馬には神経細胞脱落やGliosisが認められ、それがどのようにてんかん原性と結びつくのかは明らかになっていない。長年このパラドックスに対する解が示されてこなかった理由のひとつは、同病態における形態と機能を融合させることが技術的に困難であったためであろう。この命題に対するアプローチとして、我々は、手術で摘出されたヒトのてんかん焦点脳組織から急性スライス標本を作製し、光学的・電気生理学的な解析を行うという試みを続けている。フラビン蛍光イメージング法は、ミトコンドリア内の活動依存性の自家蛍光変化をリアルタイムで画像化する手法である。神経活動によく相関し、空間解像度に優れている。摘出された海馬組織より直ちに脳スライス標本を作製して、電気刺激により惹起された神経活動を同法により解析した。また、スライスを作製した鏡面の組織標本を作製し、病理組織学的解析を行った。これにより、てんかん病巣における機能異常、すなわち神経回路レベルでの異常活動を解析するとともに、これに形態変化を対比して、病態形成機序を検討することが可能となった。その結果、我々は、海馬硬化症ではその進行度によって異なる２つのてんかん原性機序が存在することを見出した。すなわち、Watson Grade IV相当以上の重度の海馬硬化症では、歯状回顆粒細胞における異常な反響回路の形成が、一方、Watson Grade 0-III相当の比較的軽度（早期）の海馬硬化症では、海馬支脚における神経細胞の興奮性増強がてんかん原性機序の主体となっていると思われた。
1: 当初の計画以上に進展している
当初計画においては、海馬硬化症における歯状回のてんかん原性を検討することを想定していた。それはこれまでの動物実験の結果を踏まえてのものである。その点については、機能的裏付けとともに形態学的変化をも捉えることに成功した。本研究においてはさらに、海馬支脚にも歯状回とは独立して、アデノシン受容体の変調が関与するてんかん原性が存在しうることが明らかとなり、予想外の進展を得ることができた。
本研究課題においては海馬硬化症のてんかん原性に二重の機序が、硬化の進展度合いに応じて関与しているという結果を得た。このことは病理学的に提唱されていた海馬硬化症の病期分類を機能的に裏付ける結果でもある。今後はさらに、病理学的分類と実験結果との相関を検討していく必要がある。また、アデノシン受容体を介したてんかん原性が示唆されたため、てんかんの制御に寄与しうるよう、薬理学的検討を進めて行く必要がある。
当初想定していたよりも順調に研究が進行したため、うまくいかなかったときの選択肢として組んでいた実験が不要となったため。想定外の結果も得られたことから、それに対する新たな実験を組む必要があり、使用する予定である。
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