研究課題
腎細胞癌（RCC）は全腎悪性腫瘍の約85％を占め、 初診時に約25％の症例が遠隔転移を有する。また、術後に約20％の症例で再発を認め、罹患例の約1/3が死亡に至る予後不良な疾患である。進行症例では抗VEGF療法が行われるが、 殆どの症例が治療抵抗性を示すため、新規治療薬の開発が急務である。本研究はRCCの遺伝子変異解析結果に基づいた新規標的分子のスクリーニングの有用性と標的分子のvalidationを行うことを目的とする。1. 標的遺伝子候補のin vitroにおけるvalidation（二次スクリーニング）：最有力の標的遺伝子候補と同様、VHL (+) コントロール細胞（VHL）と比較してVHL遺伝子変異を有するVHL-/- RCC細胞（Mock）において増殖抑制効果を示す複数のヒストン修飾酵素遺伝子について、各shRNAを導入したMock細胞とVHL細胞を用いたclonogenic assayにより、結果の再現性の確認を行った。複数のhairpinでの再現性は認められなかったが、有用なhairpinでの再現性が高い有力な標的遺伝子候補をさらに２つ絞り込んだ。2. In vivo 皮下腫瘍モデル：先行して評価・検討を進めた最有力の標的遺伝子候補について、レンチウイルスによりshRNAを導入したMock細胞をヌードマウスに皮下移植してin vivo 皮下腫瘍モデルを作製し、評価した。コントロール細胞（コントロールshRNA導入Mock細胞）と比較して、移植後37日まで有意な増殖抑制が認められた。以上のことから、得られたエピジェネティクス関連の標的遺伝子候補はRCCの新規治療標的分子として期待できるものであり、またその抽出に用いたスクリーニング法も有用であることを示した。今後は、Off Target Effectの検証とともに、標的遺伝子のさらなる機能解析を行うことが重要である。
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腎と透析
巻: 77 ページ: 770-773
