カルパインはインスリン受容体を切断し糖尿病発症に関与するのか？

2014 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 25870483
• 研究機関: 山口大学
• 研究代表者: 椎木 幾久子(阿望幾久子) 山口大学, 医学部, 学術研究員 (60609692)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: インスリン受容体切断 / インスリン抵抗性

研究実績の概要

申請者らのグループが発見した可溶性インスリン受容体（soluble insulin receptor: sIR）は、インスリン受容体の細胞外ドメインが切断されて血中に遊離したものである。糖尿病患者の血清中でsIRが有意に増加しており、血中sIR値は高血糖と強い相関を示す。血中にsIRが存在することがインスリン作用の減弱の一因と考えられる。本研究ではインスリン受容体の切断分子機構の解明を目的とした。ヒト肝癌細胞由来のHepG2細胞を用いて、高濃度のグルコース刺激によってsIR産生が促進されること、加えてこの現象にはO型糖鎖付加反応が関与していることを発見した。さらに、インスリン受容体切断にはカルシウムイオンが必要であることを見出した。sIRの産生を抑制することにより、インスリン受容体の下流シグナルの回復も認めた。続いて、インスリン受容体切断酵素の同定を試みた。一般的に膜蛋白切断（Ectodomain shedding）に関わる酵素として、MMP/ADAMファミリープロテアーゼが知られている。これらのプロテアーゼがインスリン受容体の切断にも関与し得るかについて、様々なMMP/ADAMの阻害化合物や細胞由来の阻害蛋白質TIMP（tissue inhibitor of metalloproteinase）および活性化剤を上述の培養細胞系に供して検討したが、インスリン受容体の切断に影響を及ぼさなかった。次に、カルシウム要求性プロテアーゼであるカルパインのインスリン受容体切断への関与を検討したが、インスリン受容体切断酵素であると同定するまでには至らなかった。

研究成果

• [雑誌論文] Development of in vitro model of insulin receptor cleavage induced by high glucose in HepG2 cells (2014)
  • 著者名/発表者名: Yuasa T, Amo K, Ishikura S, Nagaya H, Uchiyama K, Hashida S, Ebina Y.
  • 雑誌名: Biochemical and biophysical research communications 巻: 445 ページ: 236-243
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2014.01.187
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dietary combination of sucrose and linoleic acid causes skeletal muscle metabolic abnormalities in Zucker fatty rats through specific modification of fatty acid composition. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ohminami H, Amo K, Taketani Y, Sato K, Fukaya M, Uebanso T, Arai H, Koganei M, Sasaki H, Yamanaka-Okumura H, Yamamoto H, Takeda E.
  • 雑誌名: Journal of Clinical Biochemistry and Nutrition 巻: 55 ページ: 15-25
  • DOI: 10.3164/jcbn.14-11.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Wfs1-deficiency causes beta-cell dedifferentiation associated with enhanced ER stress and oxidative stress, independently of hyperglycemia (2015)
  • 著者名/発表者名: Kikuko Shiinoki, Katsuya Tanabe, Masayuki Hatanaka, Yasuharu Ohta, Yukio Tanizawa
  • 学会等名: American Diabetes Association 75th Scientific Sessions
  • 発表場所: Boston, MA, USA
  • 年月日: 2015-06-05 – 2015-06-09
• [学会発表] WFS1欠損膵島における膵β細胞脱分化機構の解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 椎木幾久子、田部勝也、幡中雅行、永尾優子、太田康晴、谷澤幸生
  • 学会等名: 第58回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 海峡メッセ下関（山口県）
  • 年月日: 2015-05-21 – 2015-05-24
• [学会発表] GLP-1受容体作動薬はWfs1欠損マウスにおけるインスリン分泌障害を改善する (2014)
  • 著者名/発表者名: 椎木幾久子、田部勝也、近藤学、永尾優子、秋山優、太田康晴、谷澤幸生
  • 学会等名: 第64回日本体質医学会総会
  • 発表場所: 中央電気倶楽部（大阪府）
  • 年月日: 2014-09-06 – 2014-09-07
• [学会発表] 膵島炎症に対するn-3 PUFAの抑制効果とその発現機構の解明 (2014)
  • 著者名/発表者名: 椎木幾久子、田部勝也、永尾優子、秋山優、太田康晴、谷澤幸生
  • 学会等名: 第57回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 大阪国際会議場（大阪府）
  • 年月日: 2014-05-22 – 2014-05-24
• [学会発表] Role of GSK3 in the development of beta cell failure (2014)
  • 著者名/発表者名: Katsuya Tanabe, Yuko Nagao, Kikuko Amo, Permutt MA, Yukio Tanizawa
  • 学会等名: 第57回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 大阪国際会議場（大阪府）
  • 年月日: 2014-05-22 – 2014-05-24
  • 招待講演