皮膚がんおけるアンジオポエチン様因子2の機能およびメカニズムの解析

2013 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 25870554
• 研究種目: 若手研究(B)
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 青井 淳 熊本大学, 医学部附属病院, 助教 (60467991)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: 発癌 / 酸化ストレス / アンジオポエチン様因子２ / 遺伝子修復機構 / ミスマッチ遺伝子修復

研究概要

マウス皮膚化学発がんをおこなった。表皮特異的にアンジオポエチン様因子2を過剰発現させたトランスジェニック (K14-Angptl2 Tg) マウス、野生型マウス、アンジオポエチン様因子2ノックアウト (Angptl2 KO) マウスを用いて検討した。それぞれの遺伝子群に抗酸化剤を含んだ水を与える群と通常の水を与える群にわけて飼育した。
それぞれのマウス群における化学発がんの経過を詳細に観察することで、その違いを称しアに検討した。その結果いずれの群においても有意に抗酸化剤を与えた群において化学発がんの発生が遅延し、発症数も減少することを確認した。
つぎに、発がんのメカニズムを検討するために酸化ストレスの程度を確認した。すると、K14-Angptl2 Tgマウスは野生型にくらべ著明な酸化ストレスの蓄積をみとめ、Angptl2 KOマウスは野生型と比較して酸化ストレスが軽減していた。
それらの影響がマウスにおける遺伝子不安定性をもたらしていると考え、がん抑制遺伝子、遺伝子修復機構の変化をそれぞれのマウス群についえ検討した。
その結果、K14-Angptl2 Tgマウスは野生型にくらべ遺伝子修復機構の一つであるミスマッチ修復機構のMsh2の発現について低下を認めた。反対にAngptl2 KOではその発現が上昇していた。さらに、その発現の変化の原因がMsh2遺伝子のプロモーター領域のメチル化によるものである可能性を見出している。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

本研究の課題の中心であるアンジオポエチン様因子２について、発現過剰マウス、野生型、ノックアウトマウスと３種類の遺伝子型を活用できたことが本研究の順調な進展に益している。

今後の研究の推進方策

今後は発がんメカニズム機構の解明を進めつつ、がんのもう一つの大きな問題である転移に関するメカニズムの解析についても望んでいく予定である。K14-Angptl2 Tgマウス、野生型、Angptl2 KO マウスについておこなった化学発がんの結果おきた転移についても検討し、その差異を見出し詳細を解析する予定である。
さらに、マウス化学発がんモデルで得た結果が、ヒトのがん組織について当てはまるかも確認していく予定である。

研究成果

• [雑誌論文] The secreted protein ANGPTL2 promotes metastasis of osteosarcoma cells through integrin α5β1, p38 MAPK, and matrix metalloproteinases. (2014)
  • 著者名/発表者名: Odagiri H, Kadomatsu T, Endo M, Masuda T, Morioka MS, Fukuhara S, Miyamoto T, Kobayashi E, Miyata K, Aoi J, Horiguchi H, Nishimura N, Terada K, Yakushiji T, Manabe I, Mochizuki N, Mizuta H, Oike Y.
  • 雑誌名: Sci Signal. 巻: 7 ページ: ra7
  • DOI: 10.1126/scisignal.2004612.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Phase II study of i.v. interferon-gamma in Japanese patients with mycosis fungoides. (2014)
  • 著者名/発表者名: Sugaya M, Tokura Y, Hamada T, Tsuboi R, Moroi Y, Nakahara T, Amano M, Ishida S, Watanabe D, Tani M, Ihn H, Aoi J, Iwatsuki K.
  • 雑誌名: J Dermatol. 巻: 41 ページ: 50-6
  • DOI: 10.1111/1346-8138.12341.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Serum levels of leptin receptor in patients with malignant melanoma as a new tumor marker. (2013)
  • 著者名/発表者名: Mizutani H, Fukushima S, Masuguchi S, Yamashita J, Miyashita A, Nakahara S, Aoi J, Inoue Y, Jinnin M, Ihn H.
  • 雑誌名: Exp Dermatol. 巻: 22 ページ: 748-9
  • DOI: 10.1111/exd.12238.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Proportion of Lymphocytic Inflammation with CD123 Positive Cells in Lupus Erythematous Profundus Predict a Clinical Response to Treatment. (2013)
  • 著者名/発表者名: Miyashita A, Fukushima S, Makino T, Yoshino Y, Yamashita J, Honda N, Aoi J, Ichihara A, Jinnin M, Inoue Y, Ihn H.
  • 雑誌名: Acta Derm Venereol. 巻: Epub ahead of print ページ: -
  • DOI: 10.2340/00015555-1777.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Angiopoietin-like protein 2 accelerates carcinogenesis by activating chronic inflammation and oxidative stress. (2013)
  • 著者名/発表者名: Aoi J, Endo M, Kadomatsu T, Miyata K, Ogata A, Horiguchi H, Odagiri H, Masuda T, Fukushima S, Jinnin M, Hirakawa S, Sawa T, Akaike T, Ihn H, Oike Y.
  • 雑誌名: Mol Cancer Res. 巻: 12 ページ: 239-49
  • DOI: 10.1158/1541-7786.MCR-13-0336.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Case of paraneoplastic pemphigus with follicular lymphoma treated with rituximab. (2013)
  • 著者名/発表者名: Aoi J, Makino K, Sakai K, Masuguchi S, Fukushima S, Jinnin M, Inoue Y, Koga H, Hashimoto T, Ihn H.
  • 雑誌名: J Dermatol. 巻: 40 ページ: 285-6
  • DOI: 10.1111/1346-8138.12095.
  • 査読あり
• [学会発表] 皮膚がんと脈管新生 (2013)
  • 著者名/発表者名: 青井淳
  • 学会等名: 第65回日本皮膚科学会西部支部学術大会
  • 発表場所: 鹿児島県民交流センター、鹿児島県
  • 年月日: 20131109-20131110
• [学会発表] A case of IgG4-related disease only with cutaneous manifestations (2013)
  • 著者名/発表者名: Jun Aoi, Hiroki Tanigawa, Atsushi Kaguchi, Junko Higo, Masato Kido, Hironobu Ihn
  • 学会等名: 22nd EADV Congress
  • 発表場所: ICC Istanbul Congress Center, Istanbul, Turky
  • 年月日: 20131002-20131006
• [学会発表] リツキシマブが有効であった腫瘍随伴性天疱瘡の一例 (2013)
  • 著者名/発表者名: 青井淳、牧野雄成、境恵祐、福島聡、神人正寿、井上雄二、古賀浩嗣、橋本隆、尹浩信
  • 学会等名: 第29回日本皮膚悪性腫瘍学会学術大会
  • 発表場所: 甲府富士屋ホテル、山梨県
  • 年月日: 20130809-20130810
• [学会発表] ANGPTL2の皮膚がんの発症・進展における機能解析とその分子機構解明 (2013)
  • 著者名/発表者名: 青井淳
  • 学会等名: 第112回日本皮膚科学会総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜、神奈川県
  • 年月日: 20130614-20130616
  • 招待講演