研究課題
小胞体は分泌タンパク質や膜タンパク質が正常に立体構造をとる場であり、その機能破綻は折り畳み異常タンパク質の小胞体内での蓄積につながる。このような小胞体ストレスに対抗するために真核細胞では、正常な折畳みを促進したり、新生タンパク質の合成抑制によりタンパク質の送り込みを減少したり、また折畳み異常タンパク質を分解させることで生存できる。しかし、長期にわたる過度な小胞体ストレスにさらされると、これらの応答で対応できず、細胞はアポトーシスを誘導する。近年、糖尿病や虚血性疾患、神経変性疾患において小胞体ストレス誘導性アポトーシスが注目を浴びる一方、がん細胞では小胞体ストレスに対する生存シグナルを悪用し細胞増殖を促進することが分かってきたが、詳細な分子機構は不明である。そこで、本研究では小胞体ストレスシグナルの重要性が未だ詳細でない口腔がんに着目し、その関与を明らかにし創薬標的を探索することを目的とした。これまでに確立している小胞体ストレスマーカー（小胞体受容体IRE1や小胞体シャペロンBiP）に対する特異的抗体を用いて、口腔がん培養細胞におけるUPRの関与、転移能・悪性度と小胞体ストレスシグナルの関係を検討した。また、小胞体品質管理機構や小胞体ストレス誘導性アポトーシスにおけるがん細胞と正常細胞の差異を明らかにすることにより、小胞体ストレスの観点から見たがん細胞の特徴を観察した。さらに最終年度ではIRE1、小胞体品質管理に関わるDerlin-1およびアポトーシス実行因子ASK1のがん病態進行・転移における関与を、KOマウスや阻害剤を用いて検討した。また抗がん剤ボルテゾミブが小胞体ストレス誘導性アポトーシスを引き起こすことから、小胞体ストレスシグナルを口腔がん治療標的として確立するためのプロトタイプとしてボルテゾミブの作用機序についても検討し、in vivoでの研究基盤の確立を行った。
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The Journal of Biological Chemistry
巻: 290 ページ: 56-64
10.1074/jbc.M114.596205
