休眠遺伝子エピジェネティック制御の新しい標的を利用する糸状菌代謝産物生産法の開発

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 25870660
• 研究機関: 東北薬科大学
• 研究代表者: 山崎 寛之 東北薬科大学, 薬学部, 助教 (70525344)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: 休眠生合成遺伝子 / ケミカルエピジェネティクス / 海洋糸状菌 / 二次代謝産物 / 新規活性物質

研究実績の概要

ケミカルエピジェネティクスを基盤とする培養法に適応可能な新しい細胞内因子の探索を中心に、様々な培養条件検討を実施し、新規生物活性物質の生産を試みた。
(1)前年度では市販で入手可能なエピジェネティック因子制御物質による、糸状菌の物質生産への影響を検討した。本年度は、エピジェネティック因子に対する作用が報告されているマイコトキシン類(Mycotoxin Res. 2013, 29, 235)であるシトリニンやペニシリン酸を、当研究室が有する菌株より取得し、海洋糸状菌50菌株(2014年度分離)に対する影響を確認した。現在までに、2株の糸状菌において、シトリニン添加培養による物質生産の変化が観察された。
(2)ハロゲン化物塩の添加培養により、種々のハロゲン化epipolythiodiketopiperazine類(ETPs)を生産する海洋糸状菌Trichoderma sp. TPU199株について、HDAC阻害剤であるDMSOの添加と海水培地の組み合わせ培養を行った結果、新規trithiodiketopiperazineの誘導生産に成功した。また、一部のETPs類にヒストンメチル化酵素阻害活性が報告されているため(Bioorg. Med. Chem. Lett. 2013, 23, 733)、本菌株から得られるETPs類による、ケミカルエピジェネティクスへの応用も検討している。
(3)本研究過程で得られた培養液を用いて生物活性スクリーニングを行った。糖尿病や肥満症の新たな標的として期待されるPTP1Bの阻害剤として、新規化合物asperdichromeを糸状菌Aspergillus sp. TPU1343株より発見し、糸状菌Penicillium sp. TPU1271株より見出した既知化合物verrucosidinの新規活性として抗Mycobacterium活性を見出した。

研究成果

• [国際共同研究] Sam Ratulangi University(インドネシア)
  • 国名: インドネシア
  • 外国機関名: Sam Ratulangi University
• [雑誌論文] A dimeric urea of the bisabolene sesquiterpene from the Okinawan marine sponge Axinyssa sp. inhibits protein tyrosine phosphatase 1B activity in Huh-7 human hepatoma cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Abdjul, D. B., Kanno, S., Yamazaki, H., Ukai, K. Namikoshi, M.
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem. Lett. 巻: 26 ページ: 315-317
  • DOI: 10.1016/j.bmcl.2015.12.022
  • 査読あり
• [雑誌論文] Asperdichrome, an unusual dimer of tetrahydroxanthone through an ether bond, with protein tyrosine phosphatase 1B inhibitory activity, from the Okinawan freshwater Aspergillus sp. TPU1343. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki, H., Ukai, K., Namikoshi, M.
  • 雑誌名: Tetrahedron Lett. 巻: 57 ページ: 732-735
  • DOI: 10.1016/j.tetlet.2015.12.111
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Penicyrones A and B, an epimeric pair of α-pyrone-type polyketides from the marine-derived Penicillium sp. (2016)
  • 著者名/発表者名: Bu, Y.-Y., Yamazaki, H., Takahashi, O., Kirikoshi, R., Ukai, K., Namikoshi, M.
  • 雑誌名: J. Antibiot. 巻: 69 ページ: 57-61
  • DOI: 10.1038/ja.2015.82
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Structures and biological activities of triterpenes and sesquiterpenes obtained from Russula lepida. (2016)
  • 著者名/発表者名: Lee, J.-S., Maarisit, W., Abdjul, D.B., Yamazaki, H., Takahashi, O., Kirikoshi, R., Kanno, S., Namikoshi, M.
  • 雑誌名: Phytochemistry 巻: 127 ページ: 63-68
  • DOI: 10.1016/j.phytochem.2016.03.014
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Isopetrosynol, a new protein tyrosine phosphatase 1B inhibitor, from the marine sponge Halichondria cf. panicea collected at Iriomote Island. (2016)
  • 著者名/発表者名: Abdjul, D.B., Yamazaki, H., Takahashi, O., Kirikoshi, R., Ukai, K., Namikoshi, M.
  • 雑誌名: Chem. Pharm. Bull. 巻: 64 ページ: in press
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Two new indole derivatives from a marine sponge Ircinia sp. collected at Iriomote Island. (2015)
  • 著者名/発表者名: Abdjul, D. B., Yamazaki, H., Ukai, K., Namikoshi, M.
  • 雑誌名: J. Nat. Med. 巻: 69 ページ: 416-420
  • DOI: 10.1007/s11418-015-0891-y
  • 査読あり
• [雑誌論文] Structures and biological evaluations of agelasines isolated from the Okinawan marine sponge Agelas nakamurai. (2015)
  • 著者名/発表者名: Abdjul, D. B., Yamazaki, H., Kanno, S., Takahashi, O., Kirikoshi, R., Ukai, K., Namikoshi, M.
  • 雑誌名: J. Nat. Prod. 巻: 78 ページ: 1428-1433
  • DOI: 10.1021/acs.jnatprod.5b00375
  • 査読あり
• [雑誌論文] Verruculides A and B, two new protein tyrosine phosphatase 1B inhibitors from an Indonesian ascidian-derived Penicillium verruculosum. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki H., Nakayama, W., Takahashi, O., Kirikoshi, R., Izumikawa, R., Iwasaki, K., Toraiwa, K., Rotinsulu, H., Wewengkang, D. S., Sumilat, D. A., Mangindaan, R. E. P., Namikoshi, M.
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem. Lett. 巻: 25 ページ: 3087-3090
  • DOI: 10.1016/j.bmcl.2015.06.026
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Strongylophorines, new protein tyrosine phosphatase 1B inhibitors, from the marine sponge Strongylophora strongilata collected at Iriomote Island. (2015)
  • 著者名/発表者名: Lee, J.-S., Abdjul, D. B., Yamazaki, H., Takahashi, O., Kirikoshi, R., Ukai, K., Namikoshi, M.
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem. Lett. 巻: 25 ページ: 3900-3902
  • DOI: 10.1016/j.bmcl.2015.07.039
  • 査読あり
• [雑誌論文] Penicillimide, an open-chain hemisuccinimide from Okinawan marine-derived Penicillium copticola. (2015)
  • 著者名/発表者名: Bu, Y.-Y., Yamazaki, H., Ukai, K., Namikoshi, M.
  • 雑誌名: J. Antibiot. 巻: 68 ページ: 537-539
  • DOI: 10.1038/ja.2015.21
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Induced production of a new unprecedented epitrithiodiketopiperazine, chlorotrithiobrevamide, by a culture of the marine-derived Trichoderma cf. brevicompactum with dimethyl sulfoxide. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki, H., Takahashi, O., Murakami, K., Namikoshi, M.
  • 雑誌名: Tetrahedron Lett. 巻: 56 ページ: 2319-2321
  • DOI: 10.1016/j.tetlet.2015.09.113
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Induced production of halogenated epidithiodiketopiperazines by a marine-derived Trichoderma cf. brevicompactum with sodium halides. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki, H., Rotinsulu, H., Narita, R., Takahashi, R., Namikoshi, M.
  • 雑誌名: J. Nat. Prod. 巻: 78 ページ: 2319-2321
  • DOI: 10.1021/acs.jnatprod.5b00669
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Trichoketides A and B, two new protein tyrosine phosphatase 1B inhibitors from the marine-derived fungus Trichoderma sp. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki, H., Saito, R., Takahashi, O., Kirikoshi, R., Toraiwa, K.; Iwasaki, K., Izumikawa, Y., Nakayama, W., Namikoshi, M.
  • 雑誌名: J. Antibiot. 巻: 68 ページ: 628-632
  • DOI: 10.1038/ja.2015.44.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] パラオ産海洋糸状菌 Trichoderma cf. brevicompactumTPU199株のジメチルスルフォキシド添加培養によるchlorotrithiobrevamideの生産誘導 (2016)
  • 著者名/発表者名: 山崎寛之, 高橋央宜, 村上一輝, 浪越通夫
  • 学会等名: 日本薬学会第136回年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜 (神奈川県横浜市)
  • 年月日: 2016-03-28
• [学会発表] 海洋糸状菌Penicillium sp. TPU1271株が生産するポリケタイド化合物penicyrones AおよびBに関する研究 (2016)
  • 著者名/発表者名: 卜 英悦, 山崎寛之, 高橋央宜, 桐越亮太, 鵜飼 和代, 浪越 通夫
  • 学会等名: 日本薬学会第136回年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜 (神奈川県横浜市)
  • 年月日: 2016-03-28
• [学会発表] インドネシア産海洋糸状菌Penicillium verruculosum TPU1311株が生産する新規protein tyrosine phosphatase 1B阻害剤verruculide類に関する研究 (2016)
  • 著者名/発表者名: 山崎寛之, 高橋央宜, 桐越亮太, Henki Rotinsulu, Defny S. Wewengkang, Deiske A. Sumilat, 鵜飼和代, 浪越通夫
  • 学会等名: 日本薬学会第136回年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜 (神奈川県横浜市)
  • 年月日: 2016-03-28
• [学会発表] A new polyacetylene derivative with protein tyrosine phosphatase 1B inhibitory activity from the marine sponge Halicondria cf. panicea collected at Iriomote Island (2016)
  • 著者名/発表者名: Delfly B. Abdjul, Hiroyuki Yamazaki, Ohgi Takahashi, Ryota Kirikoshi, Kazuyo Ukai, and Michio Namikoshi
  • 学会等名: 日本薬学会第136回年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜 (神奈川県横浜市)
  • 年月日: 2016-03-28
• [学会発表] Structures and biological activities of new terpene metabolites obtained from the fruiting bodies of Russula lepida. (2016)
  • 著者名/発表者名: Jong-Soo Lee, Wilmar Maarisit, Delfly B. Abdjul, Hiroyuki Yamazaki, Ohgi Takahashi, Ryota Kirikoshi, Syu-ichi Kanno, and Michio Namikoshi
  • 学会等名: 日本薬学会第136回年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜 (神奈川県横浜市)
  • 年月日: 2016-03-28
• [学会発表] 天然由来化合物ライブラリーを基盤とした抗結核剤の探索 (2016)
  • 著者名/発表者名: 中原悠太, 田中有理沙, 郡司雅奈子, Delfly B. Abdjul, 山崎寛之, 小山信裕, 浪越通夫, 供田 洋
  • 学会等名: 日本薬学会第136回年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜 (神奈川県横浜市)
  • 年月日: 2016-03-28
• [学会発表] Marine natural products with protein tyrosine phosphatase 1B inhibitory activity (2015)
  • 著者名/発表者名: Hiroyuki Yamazaki, Syu-ichi Kanno, Ohgi Takahashi, Ryota Kirikoshi, Delfly B. Abdjul, Kazuyo Ukai, Henki Rotinsulu, Defny S. Wewengkang, Deiske, A. Sumilat, Remy E. P. Mangindaan, Michio Namikoshi
  • 学会等名: The International Chemical Congress of Pacific Basin Societies 2015
  • 発表場所: Honolulu, HI, USA
  • 年月日: 2015-12-18
  • 国際学会
• [学会発表] Induced production of new epidithiodiketopiperazines by the Palauan marine-derived fungus Trichoderma sp. TPU199 (2015)
  • 著者名/発表者名: Hiroyuki Yamazaki, Ohgi Takahashi, Ryota Kirikoshi, Michio Namikoshi
  • 学会等名: The International Chemical Congress of Pacific Basin Societies 2015
  • 発表場所: Honolulu, HI, USA
  • 年月日: 2015-12-18
  • 国際学会
• [学会発表] 有用天然成分の探索と有効利用 (2015)
  • 著者名/発表者名: 山崎 寛之, 鵜飼 和代, 浪越 通夫
  • 学会等名: 産学官連携フェア2015みやぎ
  • 発表場所: 仙台国際センター (宮城県仙台市)
  • 年月日: 2015-12-09
• [学会発表] 海洋生物資源を対象としたprotein tyrosine phosphatase 1B阻害剤の探索と培養法検討による新規糸状菌二次代謝産物の誘導生産 (2015)
  • 著者名/発表者名: 山崎 寛之, 浪越 通夫
  • 学会等名: 第6回 食品薬学シンポジウム
  • 発表場所: 岡山大学 (岡山県岡山市)
  • 年月日: 2015-10-30
  • 招待講演
• [学会発表] インドネシア産放線菌が生産する二次代謝産物に関する研究 (2015)
  • 著者名/発表者名: 山崎 寛之, 遠藤 幸太郎, 小笠原 彰希, 高橋 萌, 渡辺 祐太, Henki Rotinsulu, Defny S. Wewengkang, Deiske A. Sumilat, 鵜飼 和代, 浪越 通夫
  • 学会等名: 第54回 日本薬学会東北支部大会
  • 発表場所: 岩手医科大学 (岩手県矢巾町)
  • 年月日: 2015-09-26
• [学会発表] Polycyclic alkaloids from the marine sponge Halichondria panicea collected at Iriomote Island (2015)
  • 著者名/発表者名: Delfly B. Abdjul, Hiroyuki Yamazaki, Ohgi Takahashi, Ryota Kirikoshi, Kazuyo Ukai, Michio Namikoshi
  • 学会等名: 第54回 日本薬学会東北支部大会
  • 発表場所: 岩手医科大学 (岩手県矢巾町)
  • 年月日: 2015-09-26
• [学会発表] Isolation and structure of a new chemical constituent from an Indonesian medicinal plant Rhinacanthus nasutus (2015)
  • 著者名/発表者名: Wilmar Maarisit, Hiroyuki Yamazaki, Ohgi Takahashi, Ryota Kirikoshi, Michio Namikoshi
  • 学会等名: 第54回 日本薬学会東北支部大会
  • 発表場所: 岩手医科大学 (岩手県矢巾町)
  • 年月日: 2015-09-26
• [学会発表] 西表島産海綿 Halichondria panicea より得られた新規 halichondriamines の構造と生物活性 (2015)
  • 著者名/発表者名: Delfly B. Abdjul, 山崎 寛之, 菅野 秀一, 高橋 央宜, 桐越 亮太, 鵜飼 和代, 浪越 通夫
  • 学会等名: 第57回天然有機化合物討論会
  • 発表場所: 神奈川県民ホール (神奈川県横浜市)
  • 年月日: 2015-09-09
• [備考] 東北医科薬科大学 天然物化学教室
  • URL: http://www.tohoku-mpu.ac.jp/laboratory/tennen/site/index.html