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本研究課題では、これまで機能が不明であったミトコンドリア局在型スフィンゴミエリナーゼ(mitSMase)が、生体内でどのような役割を果たしているのかについて、ミトコンドリアを介した細胞死に対する影響に着目して解析することで検討を行った。
昨年度までにmitSMase過剰発現細胞およびmitSMaseノックダウン細胞株を用いた解析により、mitSMaseがエトポシド処理によるミトコンドリアを介した細胞死経路を特異的に制御して細胞死を抑制する機能を有することを見出し、さらにオートファジーの亢進が細胞死抑制機構に関与することを明らかにしている。本年度はさらなる詳細な抑制機構について検討を行った。
その結果、mitSMaseはミトコンドリアが特異的にオートファジー機構により消化・除去されるマイトファージー(mitophagy)の誘導を亢進することが示された。mitSMase過剰発現細胞ではエトポシド処理による活性酸素種(ROS)の生成は抑制され、逆にmitSMaseノックダウン細胞では増強され、ROS生成量の亢進に伴い、ミトコンドリアにおける酸化修飾タンパク質の蓄積が認められた。さらに抗酸化物質処理はmitSMaseノックダウン細胞における細胞死誘導を抑制した。このことから、mitSMaseは障害を受けたミトコンドリアを、マイトファジー経路を誘導することにより速やかに除去することで細胞死抑制に機能していることが明らかとなった。
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