転移性肺がんにおけるephrin-A1の機能解析

2014 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 25870760
• 研究機関: 東京女子医科大学
• 研究代表者: 家口 勝昭 東京女子医科大学, 医学部, 助教 (90586348)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: 転移 / ephrin / Eph / ADAM

研究実績の概要

臨床サンプルの解析から様々ながんでephrin-A1の高発現と予後不良が正の相関を示すことが明らかとなってきたがその詳細な分子メカニズムは不明であった。よって、本申請課題はがん患者の予後を左右する最大の要因である転移におけるephrin-A1の機能に焦点をおき肺転移機構の分子メカニズムの解明を目指した。本研究の進捗により下記に示す通り転移におけるephrin-A1の分子機構の一端が明らかとなった。原発巣においてephrin-A1はToll-like receptor (TLR4)を介して炎症性サイトカインであるS100A8によって発現が正に調節されていることが明らかとなった。一方、ephrin-A1の切断酵素であるADAM12はTGF-betaやTNFalphaによってその発現が調節されている。ADAM12とephrin-A1は低転移肺がん細胞LLCと比較して高転移肺がん細胞３LLで顕著に発現が亢進している。よって、ADAM12は原発巣においてephrin-A1を切断し血中濃度を亢進させていることが考えられる。分泌型ephrin-A1が血管内皮細胞に作用すると細胞膜表面に局在し、VE-cadherinと共に細胞接着に寄与しているEphA2をエンドサイトーシスさせることで分解を促進しその発現を負に調節することが分かった。また、それに伴いVE-cadehrinの分解も誘導された。このようにして、分泌型ephrin-A1は血管内皮細胞間の細胞接着を負に調節することで肺血管の透過性を亢進させ肺転移を促進していることが考えられる。
さらに、分泌型ephrin-A1を産生する酵素として同定したADAM12によるephrin-A1の切断様式は質量分析により明らかとなった。

研究成果

• [雑誌論文] Human serum amyloid A3 (SAA3) protein, expressed as a fusion protein with SAA2, binds the oxidized low density lipoprotein receptor (2015)
  • 著者名/発表者名: Tomita T, Ieguchi K, Sawamura T, Maru Y
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 10(3) ページ: e0118835
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0118835
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] LINGO-1 Protein Interacts with the p75 Neurotrophin Receptor in Intracellular Membrane Compartments (2015)
  • 著者名/発表者名: Meabon JS, De Laat R, Ieguchi K, Wiley JC, Hudson MP, Bothwell M
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 290(15) ページ: 9511-20
  • DOI: 10.1074/jbc.M114.608018
  • 査読あり
• [雑誌論文] ZFC3H1, a zinc finger protein, modulates IL-8 transcription by binding with celastramycin A, a potential immune suppressor (2014)
  • 著者名/発表者名: Tomita T, Ieguchi K, Coin F, Kato Y, Kikuchi H, Oshima Y, Kurata S, Maru Y
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 9(9) ページ: e108957
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0108957
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] ADAM12-cleaved ephrin-A1 contributes to lung metastasis (2014)
  • 著者名/発表者名: Ieguchi K, Tomita T, Omori T, Komatsu A, Deguchi A, Masuda J, Duffy SL, Coulthard MG, Boyd A, Maru Y
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 33(17) ページ: 2179-90
  • DOI: 10.1038/onc.2013.180
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] Role of the sympathetic nervous system in lung metastasis (2015)
  • 著者名/発表者名: Ieguchi K, Maru Y
  • 学会等名: 2nd International symposium 2015 “Neuro-Vascular wiring”
  • 発表場所: 関西セミナーハウス（京都府・左京区）
  • 年月日: 2015-01-18 – 2015-01-19
• [学会発表] Breakdown of the Eph/ephrin system in vascular endothelial cells causes lung metastasis (2014)
  • 著者名/発表者名: Ieguchi K, Tomita , Maru Y
  • 学会等名: The 18th International Vascular Biology Meeting
  • 発表場所: 京都市勧業館みやこめっせ（京都府・左京区）
  • 年月日: 2014-04-16
• [図書] 血液内科 (2014)
  • 著者名/発表者名: 家口勝昭、丸義朗
  • 総ページ数: 7
  • 出版者: 科学評論社