| 研究課題/領域番号 |
25870795
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| 研究種目 |
若手研究(B)
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| 研究機関 | 星薬科大学 |
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研究代表者 |
古石 誉之 星薬科大学, 薬学部, 助教 (90385980)
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| 研究期間 (年度) |
2013-04-01 – 2015-03-31
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| キーワード | イオン液体 / 経皮吸収 / 分子複合体 / 溶解度 |
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| 研究概要 |
新規イオン液体型分子複合体の作製を，非ステロイド性消炎鎮痛剤と局所麻酔薬との組み合わせでスクリーニングを行ったところ，フルルビプロフェンとリドカインとの組み合わせにおいて，室温で液体状態を保つことができる化合物を得ることができた．この液体状態の組み合わせについて，熱分析（DSC）を用いて測定したところ，単味由来の吸熱ピークは消失し，-12℃付近にガラス転移点が確認できた．また，FTIRを用いて測定したところ，フルルビプロフェンのカルボキシル基に由来するピークがシフトする様子が観察された．
次に溶解度を求めた結果，薬物単味に対してフルルビプロフェンが約260倍，リドカインが約5.4倍上昇した．さらに，溶解度相図を作製したところ，フルルビプロフェンとリドカインはHiguchiらの分類によるAL型の相図を示し，水中では1:1の複合体形成をしていると考えられた．
さらに，ヘアレスマウス皮膚透過性について検討を行った．透過性試験はFranz型拡散セルを使用し，それぞれの薬物濃度を1%とした2%ヒプロメロースゲル製剤を用いた．その結果，フルルビプロフェン単味のFluxが8.0 μg/cm2/hであったのに対し，フルルビプロフェン/リドカイン複合体からのフルルビプロフェンのFluxは30.1 μg/cm2/hと約2.5倍増大した．一方，リドカインのFluxは18.4 μg/cm2/hと単味と比較して約1/2となった．これより，フルルビプロフェンの皮膚透過性はリドカインを併用することにより向上することが分かった．
以上の結果より，フルルビプロフェンおよびリドカインが新規イオン液体型複合体を形成し，難溶性薬物であるフルルビプロフェンの溶解性が向上し，皮膚透過性も単味よりも上昇することから，薬物同士の分子間相互作用によるイオン液体化の有用性を示すことができた．
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
初年度は非ステロイド性消炎鎮痛剤と局所麻酔薬の組み合わせで新規イオン液体型分子複合体の作製を試み，その物性値の把握および経皮吸収性の確認を行うことを目的としていた．その結果，フルルビプロフェン－リドカインの複合体を見出し，それらの相互作用メカニズムや物性値を明らかにできたこと，また，薬物単味よりも皮膚透過性が向上していることを確認できたために，当初の目的はおおよそ達成できたものと考えられる．
具体的な物性評価としてDSC測定によるガラス転移点の算出，FTIRを用いた分子間相互作用部位に特定，溶解度測定および溶解度相図による溶液中での相互作用の確認について検討を行うことができた．
また，製剤化を鑑み，2％ヒプロメロースを基剤としたゲル製剤を作製したところ，フルルビプロフェンの皮膚透過性は，イオン液体としたときのほうが単味より向上したことから，当初の目的である医薬品同士の組み合わせによるイオン液体化による物性の改善，それに伴う皮膚透過性の向上についての結果を得ることが出来たことから，おおむね順調に進展していると考えられる．
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| 今後の研究の推進方策 |
新規イオン液体型複合体であるフルルビプロフェン－リドカインについてはいくつかの物性を明らかにしたものの，まだ検討する項目があるため，それらの項目を早急に検討を行う．具体的には，FAB-MSによる複合体の化学量論比の決定，水/オクタノール分配係数，NMR測定による溶液中での相互作用の確認などが挙げられる．また，室温でこの複合体は予試験の段階ではある程度安定であることが確認できているが，加速試験を実施し，詳細な安定瀬性試験についても検討を行う．皮膚透過性試験では，イオン液体にした複合体の製剤開発を進め，より実際に使用できる剤形の開発を行う予定である．特に貼付剤にした例はないために，製剤設計に着手する予定である．
一方，他の化合物に関しては，循環器系薬物でACE阻害剤とβ遮断薬との組み合わせで，室温状態で液体化する組み合わせを見出している．これらについても，早急に物性値および皮膚透過性についても検討を行う予定である．
さらには，すでに報告しているインドメタシン/リドカインについても，オルガノゲルを用いた製剤設計も着手している．
このように，当初の鎮痛剤－局所鎮痛剤だけでなく，他の領域における薬物間相互作用についても検討を広げていき，イオン液体の分子間相互作用のメカニズム，また，実際の臨床現場で応用できる製剤化についての可能性を追求していく予定である．
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