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前年度に引き続き、CYPのモデル薬物としてミダゾラム(MDZ)を、さらに1-アミノベンゾトリアゾール(ABT)をCYP酵素の阻害剤として種々の検討に用いた。本年度は、特にヒトにおける相互作用による代謝物体内動態変動と数理モデルの構築を行った。肝臓における薬物代謝能がヒトと近いとされているサルをモデル動物としてMDZを用いた静脈内投与試験を遂行した結果、前年度までに得られたラットでの代謝物の体内動態変化と同様の傾向が確認された。さらに、ラット・サル・ヒトの肝ミクロソームを用いたin vitro薬物代謝試験を行ったところ、全ての動物種においてABTによるMDZの代謝阻害並びに代謝物の代謝阻害も確認された。以上のことから、本現象はヒトにおいても起こる可能性が示唆された。さらに本事象の数理モデルを構築するために、肝細胞内レベルでの解析を試みた。血中に存在する親薬物から代謝物への代謝速度は、血流から肝細胞内への移行速度と肝細胞内代謝酵素による肝固有クリアランスで表される。このとき、肝固有クリアランスが著しく高い場合、血中からの消失は肝血流律速となる。一方、代謝物の血中への出現速度は、肝細胞内での親薬物の代謝速度と生成した代謝物の肝固有クリアランスさらに細胞内から血中への分布速度の3つのパラメータで決定されるものと考えられ、これらを数理モデルで記述した。In vitro試験により親薬物と代謝物の肝固有クリアランス、さらに、阻害時の各固有クリアランス変化を求めることで、構築した数理モデルから薬物相互作用惹起時の代謝物体内動態変化を予測することが可能であると考えられた。
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