活性型変異Rasによって誘導されるオートファジー介在性抗原提示機構の解明

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 25871227
• 研究機関: 愛知県がんセンター（研究所）
• 研究代表者: 岡村 文子 愛知県がんセンター(研究所), 腫瘍免疫学部, 主任研究員 (10546948)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: CTL / オートファジー / 腫瘍免疫

研究実績の概要

膵臓癌発生過程における活性型K-ras遺伝子変異と恒常性オートファジー亢進と、その結果生じるPSAエピトープの抗原提示を検討するために、本年度はヒト正常膵管上皮細胞を用いて恒常的オートファジー依存性エピトープの産生を検討するとともに、膵臓癌細胞株におけるPSAエピトープの抗原提示機構の解析を行うことを目的とした。
昨年度は正常細胞にK-ras遺伝子変異を導入した際にoncogene-induced senescence (OIS) が生じてしまい、その後の検討ができなかった。通常の膵臓癌発生過程を参考に癌抑制遺伝子であるp53の発現抑制や、癌遺伝子であるc-mycの強制発現によりOISを回避できたものの、オートファジーの恒常的活性化が見られなかった。そこで今年度はp53遺伝子、c-myc遺伝子、K-ras遺伝子の導入の順番を様々に変えて検討した。昨年度と同様にオートファジーの恒常的活性化は見られなかった。このことから、検討した因子以外にも膵臓癌においてオートファジーが活性化するのに必要な因子が存在することが示唆された。
これまでにPSAエピトープの産生には一般的なHLAクラスIエピトープの抗原提示機構に働いているプロテアソームが必要であることは明らかにした。同様に抗原提示機構に働いている transporter associated with antigen processing (TAP) の必要性を検討した。TAP1遺伝子の発現を抑制した膵臓癌細胞株でも非常によく抗原提示が行われて、特異的な細胞傷害性T細胞に認識されることが明かとなった。このことから、TAPを失った膵臓癌細胞においても本エピトープの生成が行われている可能性が示唆された。TAP遺伝子の欠損や発現低下は癌細胞においてのみ見られ、TAP非依存性エピトープは癌を対象とした免疫療法においては有用性が高いと考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Induction of HLA-B*40:02-restricted T cells possessing cytotoxic and suppressive functions against haematopoietic progenitor cells from a patient with severe aplastic anaemia. (2016)
  • 著者名/発表者名: naguma Y, Akatsuka Y, Hosokawa K, Maruyama H, Okamoto A, Katagiri T, Shiraishi K, Murayama Y, Tsuzuki-Iba S, Mizutani Y, Nishii C, Yamamoto N, Demachi-Okamura A, Kuzushima K, Ogawa S, Emi N, Nakao S.
  • 雑誌名: British Journal of Haematology 巻: 172 ページ: 131-134
  • DOI: 10.1111/bjh.13464
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of a naturally processed HLA-Cw7-binding peptide that cross-reacts with HLA-A24-restricted ovarian cancer-specific CTLs. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yamada E, Demachi-Okamura A, Kondo S, Akatsuka Y, Suzuki S, Shibata K, Kikkawa F, Kuzushima K.
  • 雑誌名: Tissue Antigens 巻: 86 ページ: 164-171
  • DOI: 10.1111/tan.12607
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] An analysis of TAP-independent epitope created in cancerous cells (2015)
  • 著者名/発表者名: Ayako Okamura1, Yoshiki Akatsuka, Kiyotaka Kuzushima
  • 学会等名: The 74th Annual Meeting of the Japanese Cancer Association
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（名古屋市）
  • 年月日: 2015-10-08 – 2015-10-10
• [備考] 人工抗原提示細胞を用いたがん特異的CTLの誘導と新しい腫瘍抗原の同定
  • URL: http://www.pref.aichi.jp/cancer-center/ri/01bumon/05shuyo_meneki/index.html#member