研究課題
血管は血液の通る管であることから、血管がどのように管腔を形成し、それに伴い血管内皮細胞がどのように応答するのかを理解することは、機能的血管の構築過程を理解するうえで必須である。本研究では、ゼブラフィッシュを用いたin vivoイメージングによって、血管の極性化や管腔化、およびそれに起因する血管内皮細胞の応答を分子レベルで理解することを目指した。血管内皮細胞の内腔膜や細胞間接着を特異的にラベルできるトランスジェニックゼブラフィッシュを作製し、節間血管の管腔が形成される過程を動的に解析した結果、血管新生では最初に複数の両側盲端の管腔が自律的に形成され、続いて血流と繋がった内腔（開放端）が抹消（盲端側）に向かって伸長・融合することで一続きの管腔を形成することを明らかにした。後者の管腔の伸長および融合は心拍に起因する血流に依存しており、血流による方向性を持った力が管腔化の駆動力となることがわかってきた。管腔形成において、個々の血管内皮細胞が血流によるメカニカルストレスにどのように応答するのかは今後の課題である。申請者はさらに、上皮細胞の極性形成に関与するHippo経路に注目し、血管の管腔形成との関係性を検討した。Hippo経路の標的因子である転写共役因子YAP1の活性制御をモニターする目的で、血管内皮特異的にGFP-YAP1を発現するトランスジェニックフィッシュを作製した。そこで、GFP-YAP1の局在を生体内で観察することで、血管におけるYAP1の活性状態を動的に捉えることに成功した。観察の結果、GFP-YAP1は、血管管腔化に伴って核内に移行することを見出した。さらに一連の解析から、YAP1の核局在および転写活性化能の亢進は、管腔化に伴う細胞形態の変化ではなく、管腔形成後の血流によるメカニカルストレスによって引き起こされることを新たに見出した。
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