| 研究実績の概要 |
本研究では、in vivoスクリーニングで同定されたがん転移促進因子Merm1による転移制御機構を明らかにし、治療標的となり得る作用点を提案することを目的とした。25年度中、Merm1が出芽酵母Bud23のヒトホモログで、リボソーム生合成における機能の保存性も報告された。そこで26年度は、25年度に同定した相互作用因子によるMerm1制御(1)、とMerm1によるリボソーム・核小体制御(2)の解析を行った。
(1)相互作用因子群に、ユビキチン(Ub)化酵素E2, E3が含まれていた。そこで、Merm1の分解制御と転移制御へのUb化の関与を検討した。このE3による直接的なMerm1のUb化は確認できなかったが、Merm1のタンパク質制御、また転移制御への関与が示唆された。一方、酵母Bud23の機能的相互作用因子のヒトホモログもMerm1相互作用因子として同定した。ノックダウン(KD) 実験から、この因子がMerm1と相互作用し互いに安定化していることが示され、機能的複合体として存在すると考えられた。転移促進への関与も検討中である。
(2)25年度にMerm1の一部がリボソーム合成の場である核小体に局在していることを示した。核小体の形態は、がん悪性度の指標として古くから観察されているが、悪性化にどのように関与するのかは明らかではない。転移促進因子で、リボソーム生合成に関与するMerm1の核小体での機能は、重要と考えて解析したところ、Merm1のKDで核小体数の減少、Merm1野生型の過剰発現で核小体数の増加を見出した。一方、Merm1 MTaseドメインの変異体の過剰発現は核小体数に影響しなかった。以前の報告より、Merm1の転移促進機能にMTaseドメインが関与することと今回の結果から、Merm1のMTaseドメインを介した核小体制御が転移促進に関与する可能性が予想された。
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