| 研究実績の概要 |
がん抑制遺伝子PTENの欠損により種々のがんが発症する。申請者は哺乳細胞におけるホスファチジルイノシトール3リン酸(PI3P)を産生する遺伝子産物Pik3c3と、PtenのT細胞種特異的二重欠損マウスを樹立し、Pten単独欠損マウス（以下、Pten欠損マウス）において発症するがんが、このPten/Pik3c3二重欠損マウス（以下、二重欠損マウス）においては抑制され、延命するという知見を得た。本研究の目的は、Pten欠損に起因する発がんが、Pik3c3をも欠損することにより抑制されるメカニズムを明らかにし、新たながん治療へと繋がる知見を得ることである。
Pten欠損マウスと二重欠損マウスとの比較解析により、Pten欠損マウスT細胞においては原がん遺伝子産物Aktが異常活性化状態にあるのに対し、二重欠損マウスT細胞においてはAktの異常活性化が抑制されることを見出した。更に、二重欠損マウスT細胞においては、Aktの下流に位置するS6の活性化が、ほぼ野生型マウスと同等にまで抑制されていることを新たに見出した。興味深いことに、Pten欠損に起因するPI(3,4,5)P3の蓄積は二重欠損マウスにおいても確認された。今日までPten欠損による発がんは、PI(3,4,5)P3の蓄積により惹起されるAktの活性化に帰結されてきたが、本知見によりAktの活性化にはPI(3,4,5)P3の蓄積のみならずPik3c3も必要である可能性が示唆された。
|
