相反する生理作用を示すIL-6とIL-27の共通シグナル伝達分子の新たな作動機構

2014 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 25893032
• 研究機関: 千葉大学
• 研究代表者: 平原 潔 千葉大学, 医学(系)研究科(研究院), 客員准教授 (00707193)
• 研究期間 (年度): 2013-08-30 – 2015-03-31
• キーワード: 免疫学 / 遺伝子 / シグナル伝達 / サイトカイン

研究実績の概要

本研究課題では、IL-6,IL-27に対するCD4 T細胞の反応をモデルとして用いて、複数のSTATsの活性化により調節されるサイトカインの多様な生理作用のメカニズムを解明することを目的として研究を行った。具体的には、両サイトカインによって誘導されるトランスクリプトームについてRNA-Seqを用いて詳細な解析を行った。この結果、IL-6によりその発現レベルが著明に変化する遺伝子群、及びIL-27によりその発現レベルが著明に変化する遺伝子群を全ゲノムレベルで定量的に測定することに成功した。さらにIL-6とIL-27刺激での遺伝子発現パターンへのSTATsの関与をSTAT1およびSTAT3遺伝子欠損CD4 T細胞を用いて調べた。その結果、STAT1は、トランスクリプトーム形成におけるIL-6,IL-27の特異性を規定している一方、STAT3は、それぞれのサイトカインで誘導される遺伝子発現自体を規定していることを明らかにした。つまり、異なるSTATsが遺伝子発現機構において、それぞれ特徴的な役割を担っていることを明らかにした。
上記に引き続き、STAT1とSTAT3の遺伝子発現制御の分子機構について、STAT1, STAT3のDNAへの直接結合について、それぞれのSTATs欠損細胞を用いてChIP-Seqにより解析を行った。この結果、それぞれのサイトカイン刺激で誘導されるSTAT1のDNA結合の大部分が、STAT3依存的に起こっていることが明らかになった。
さらに、STAT1機能獲得変異患者の末梢血より分離したCD4 T細胞を用いて、STATsバランスが破綻している状態におけるサイトカインレスポンスの変化を解析した。この結果、STAT1機能獲得変異患者では、免疫関連遺伝子群に有意な発現変動が起こっていることが明らかになった。
以上の研究成果は、2015年に国際的学術雑誌Immunityで発表される予定である(In press)。

現在までの達成度 (段落)

26年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

26年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Interleukin-25 and mucosal T cells in noneosinophilic and eosinophilic chronic rhinosinusitis (2015)
  • 著者名/発表者名: Iinuma T, Okamoto Y, Yamamoto H, Inamine-Sasaki A, Ohki Y, Sakurai T, Funakoshi U, Yonekura S, Sakurai D, Hirahara K, Nakayama T
  • 雑誌名: Ann Allergy Asthma Immunol 巻: 114 ページ: 289-298
  • DOI: 10.1016/j.anai.2015.01.013
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Interleukin-33-p38 Kinase Axis Confers Memory T Helper 2 Cell Pathogenicity in the Airway. (2015)
  • 著者名/発表者名: Endo Y, Hirahara K, Iinuma T, Shinoda K, Tumes DJ, Asou HK, Matsugae N, Obata-Ninomiya K, Yamamoto H, Motohashi S, Oboki K, Nakae S, Saito H, Okamoto Y, Nakayama T
  • 雑誌名: Immunity 巻: 42 ページ: 294-308
  • DOI: 10.1016/j.immuni.2015.01.016
  • 査読あり
• [雑誌論文] Trithorax complex component Menin controls differentiation and maintenance of T helper 17 cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Watanabe Y, Onodera A, Kanai U, Ichikawa T, Obata-Ninomiya K, Wada T, Kiuchi M, Iwamura C, Tumes DJ, Shinoda K, Yagi R, Motohashi S, Hirahara K, Nakayama T.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A. 巻: 111 ページ: 12829-12834
  • DOI: 10.1073/pnas.1321245111
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Transcriptional and epigenetic networks of helper T and innate lymphoid cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Shih HY, Sciumè G, Poholek A, Vahedi G, Hirahara K, Villarino AV, Bonelli M, Bosselut R, Kanno Y, Muljo SA, O'Shea JJ
  • 雑誌名: Immunol Rev. 巻: 261 ページ: 23-49
  • DOI: 10.1111/imr.12208
  • 査読あり
• [雑誌論文] Helper T Cell Plasticity: Impact of Extrinsic and Intrinsic Signals on Transcriptomes and Epigenomes. (2014)
  • 著者名/発表者名: Bonelli M, Shih HY, Hirahara K, Singelton K, Laurence A, Poholek A, Hand T, Mikami Y, Vahedi G, Kanno Y, O'Shea JJ
  • 雑誌名: Curr Top Microbiol Immunol. 巻: 381 ページ: 279-326
  • DOI: 10.1007/82_2014_371
  • 査読あり
• [雑誌論文] A mouse model of HIES reveals pro- and anti-inflammatory functions of STAT3. (2014)
  • 著者名/発表者名: Steward-Tharp SM, Laurence A, Kanno Y, Kotlyar A, Villarino AV, Sciume G, Kuchen S, Resch W, Wohlfert EA, Jiang K, Hirahara K, Vahedi G, Sun HW, Feigenbaum L, Milner JD, Holland SM, Casellas R, Powrie F, O'Shea JJ
  • 雑誌名: Blood 巻: 123 ページ: 2978-2987
  • DOI: 10.1182/blood-2013-09-523167
  • 査読あり
• [雑誌論文] エピジェネティクス(Epigenetics)と呼吸器疾患 (2014)
  • 著者名/発表者名: 平原 潔、中山 俊憲
  • 雑誌名: Respiratory Medical Research 巻: 2 ページ: 63-65
• [雑誌論文] Th2細胞分化制御の新知見とアレルギー発症の新概念 (2014)
  • 著者名/発表者名: 平原 潔、中山 俊憲
  • 雑誌名: 実験医学増刊 巻: 32 ページ: 70-74
• [学会発表] Asymmetry of STAT action to define specificity and redundancy of IL-27 and IL-6 signals. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hirahara K, Wada T, Nakayama T, O’Shea JJ
  • 学会等名: 第43回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 京都国際会館（京都府、京都市）
  • 年月日: 2014-12-11
• [学会発表] アレルギー性炎症の病態形成における多様なヘルパーT細胞サブセットの役割 (2014)
  • 著者名/発表者名: 平原 潔
  • 学会等名: 第10回千葉小児感染・アレルギー懇話会
  • 発表場所: 京成ホテルミラマーレ（千葉県、千葉市）
  • 年月日: 2014-11-20
  • 招待講演
• [学会発表] Crucial roles for CD4+ helper T cells at the host defense mucosal barriers of the lung. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hirahara K and Nakayama T
  • 学会等名: 第87回日本生化学大会
  • 発表場所: 京都国際会館（京都府、京都市）
  • 年月日: 2014-10-15
  • 招待講演
• [学会発表] CD4 T細胞を介した免疫恒常性の制御およびその破綻による慢性真菌感染症について (2014)
  • 著者名/発表者名: 平原 潔
  • 学会等名: 真菌医学研究センターMonthlyセミナー
  • 発表場所: 千葉大学真菌医学研究センター(千葉県、千葉市）
  • 年月日: 2014-10-07
  • 招待講演
• [学会発表] Asymmetry of STAT Action to Define Specificity and Redundancy of IL-27 and IL-6 Signals. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hirahara K, Kanno Y , Nakayama T and O’Shea JJ
  • 学会等名: The 2nd Symposium of International Immunological Memory and Vaccine Forum
  • 発表場所: La Jolla (USA)
  • 年月日: 2014-08-26
  • 招待講演
• [備考] 千葉大学大学院医学研究院 免疫発生学
  • URL: http://www.m.chiba-u.ac.jp/class/meneki/