骨髄異形成症候群幹細胞のクローン進展におけるポリコーム複合体の役割

2013 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 25893049
• 研究種目: 研究活動スタート支援
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 小沼 貴晶 東京大学, 医科学研究所, 助教 (00709553)
• 研究期間 (年度): 2013-08-30 – 2015-03-31
• キーワード: 骨髄異形成症候群 / ポリコーム

研究概要

約30％程度が急性骨髄性白血病に進展する骨髄異形成症候群では、近年の網羅的ゲノム解析により、DNAメチル化制御分子であるDNMT3A、TET2や、ポリコーム複合体を含むヒストン修飾制御分子であるEZH2、ASXL1などのエピジェネティクス制御機構の遺伝子変異が高頻度に認められることが報告されている。ポリコーム複合体を含むヒストン修飾制御分子の遺伝子変異や欠失により、ヒストン修飾が変化することによる標的遺伝子の発現異常が、骨髄異形成症候群やそこから進展する急性骨髄性白血病の病態に関与していることが想定される。我々は、複数の骨髄異形成症候群および骨髄異形成症候群から移行した急性骨髄性白血病の細胞株を用いて、ヒストン修飾制御分子に遺伝子変異や欠失および発現異常があるかどうかを検証している。また、骨髄異形成症候群から移行した急性骨髄性白血病の細胞株を用いて、転写活性化マーカーであるトリメチル化ヒストンH3K4、転写抑制マーカーであるトリメチル化H3K27およびモノユビキチン化ヒストンH2Aの抗体を用いて、マグネットビーズによるクロマチン免疫沈降を行い、細胞数や抗体量などの最適な条件を検証して、系の構築を試みている。これをもとに、クロマチン免疫沈降シークエンスと全トランスクリプトームシークエンスを行い、ヒストン修飾により制御されている標的遺伝子を同定する予定である。また、現在、骨髄異形成症候群やそこから進展した急性骨髄性白血病の症例から、今後の解析に用いるための臨床検体として、骨髄や末梢血を採取し保存を行っている。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

計画通り研究が進展している。

今後の研究の推進方策

細胞株を用いたクロマチン免疫沈降シークエンスと全トランスクリプトームシークエンスの実験系を確立し、ヒストン修飾制御による標的遺伝子を網羅的に解析する。また、臨床検体を用いて、同様な解析を行うことで、骨髄異形成症候群の病態の新局面を明らかにする予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Comparable long-term outcome of unrelated cord blood transplantation with related bone marrow or peripheral blood stem cell transplantation for patients aged 45 years or older with hematologic malignancies after myeloablative conditioning. (2014)
  • 著者名/発表者名: Konuma T, Kato S, Ooi J, Oiwa-Monna M, Kawamata T, Tojo A, Takahashi S
  • 雑誌名: Biol Blood Marrow Transplant 巻: In press ページ: In press
  • DOI: doi: 10.1016/j.bbmt.2014.04.005.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impact of sex incompatibility on the outcome of single-unit cord blood transplantation for adult patients with hematological malignancies. (2014)
  • 著者名/発表者名: Konuma T, Kato S, Ooi J, Oiwa-Monna M, Ebihara Y, Mochizuki S, Yuji K, Ohno N, Kawamata T, Jo N, Yokoyama K, Uchimaru K, Tojo A, Takahashi S.
  • 雑誌名: Bone Marrow Transplant 巻: In press ページ: In press
  • DOI: doi: 10.1038/bmt.2014.10.
  • 査読あり
• [雑誌論文] The TIF1β-HP1 System Maintains Transcriptional Integrity of Hematopoietic Stem Cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Miyagi S, Koide S, Saraya A, Wendt GR, Oshima M, Konuma T, Yamazaki S, Mochizuki-Kashio M, Nakajima-Takagi Y, Wang C, Chiba T, Kitabayashi I, Nakauchi H, Iwama A.
  • 雑誌名: Stem Cell Reports 巻: 2(2) ページ: 145-52
  • DOI: doi: 10.1016/j.stemcr.2013.12.008.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lis1 regulates asymmetric division in hematopoietic stem cells and in leukemia. (2014)
  • 著者名/発表者名: Zimdahl B, Ito T, Blevins A, Bajaj J, Konuma T, Weeks J, Koechlein CS, Kwon HY, Arami O, Rizzieri D, Broome HE, Chuah C, Oehler VG, Sasik R, Hardiman G, Reya T.
  • 雑誌名: Nat Genet. 巻: 46(3) ページ: 245-52
  • DOI: doi: 10.1038/ng.2889.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of ABO Blood Group Incompatibility on the Outcome of Single-Unit Cord Blood Transplantation after Myeloablative Conditioning. (2014)
  • 著者名/発表者名: Konuma T, Kato S, Ooi J, Oiwa-Monna M, Ebihara Y, Mochizuki S, Yuji K, Ohno N, Kawamata T, Jo N, Yokoyama K, Uchimaru K, Tojo A, Takahashi S.
  • 雑誌名: Biol Blood Marrow Transplant 巻: 20(4) ページ: 577-81
  • DOI: doi: 10.1016/j.bbmt.2013.12.563.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Single-unit cord blood transplantation after granulocyte colony-stimulating factor-combined myeloablative conditioning for myeloid malignancies not in remission. (2014)
  • 著者名/発表者名: Konuma T, Kato S, Ooi J, Oiwa-Monna M, Ebihara Y, Mochizuki S, Yuji K, Ohno N, Kawamata T, Jo N, Yokoyama K, Uchimaru K, Asano S, Tojo A, Takahashi S.
  • 雑誌名: Biol Blood Marrow Transplant 巻: 20(3) ページ: 396-401
  • DOI: doi: 10.1016/j.bbmt.2013.12.555.
• [雑誌論文] Pretransplant hyperferritinemia has no effect on the outcome of myeloablative cord blood transplantation for acute leukemia and myelodysplastic syndrome. (2013)
  • 著者名/発表者名: Konuma T, Kato S, Oiwa-Monna M, Tojo A, Takahashi S.
  • 雑誌名: Ann Hematol 巻: In press ページ: In press