| 研究実績の概要 |
歯原性腫瘍の中でも特にエナメル上皮腫や角化嚢胞性歯原性腫瘍は顎骨内の骨吸収を伴いながら病変を増大させて顎骨の膨隆をきたしている。これらの歯原性腫瘍が顎骨内で進展する過程で、周囲の顎骨を吸収、破壊する必要があるが、そのメカニズムとしては腫瘍増大による圧迫性の骨吸収が広く受け入れられているに過ぎない。しかしながら、初期病変での骨吸収機序を圧迫性骨吸収で説明することは困難である。本研究でこれまでにサイトカインのTGF-β, IL-1αがエナメル上皮腫や角化嚢胞性歯原性腫瘍の間質線維芽細胞に発現すること、病変内溶液に高濃度の TGF-βを含有していること、TGF-βとIL-1αが相乗的に間質線維芽細胞のRANKL（破骨細胞やその前駆細胞に存在する受容体（RANK）と結合して破骨細胞の分化や機能を促進させる因子）発現を誘導することを見出した。
本研究では更に、それらの間質線維芽細胞が発現するTGF-βとIL-1αがRANKL発現を介して骨吸収を促している可能性があるという概念に基づき、その分子機序を明らかとするために、TGF-β刺激による間質線維芽細胞のRANKL発現に焦点を当て、TGF-βとIL-1αの相互作用と TGF-βによる RANKL 遺伝子の転写調節機序についての検討を行った。
その結果、IL-1αおよびTGF-βはそれぞれ歯原性腫瘍間質線維芽細胞のRANKL発現を促進させ、1)TGF-βはIL-1αによるNF-κB活性化、COX2産生、PGE2合成を介してRANKL発現を促進する間接的作用と、2)RANKL転写開始点上流のAP-1結合領域を介して転写活性を促進する直接的作用、の２つの作用機序、分子機序によってRANKL発現を促進させることが示された。そして、 RANKL を発現する間質線維芽細胞が歯原性腫瘍による骨吸収・骨破壊に寄与する可能性を見出した。
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