| 研究実績の概要 |
脳梗塞病態時に神経保護作用を示す核内タンパク質：プロサイモシンα: ProTαを線条体特異的に欠損するトランスジェニックマウスを作出し、運動機能に関連する脳梗塞後遺症病態との関連について解析を実施した。平成25年度では、脳梗塞の後遺症で見られる運動障害に類似した、加齢進行性に重篤化する運動協調性の低下、自発運動行動の低下を自然発症することを見出していた。平成26年度では、自然発症する運動失調に対しDopamine D1 receptor agonist：SKF38393を投与することで、有意な運動病態の改善を示すこと、Dopamine D2 receptor agonist：Pramipexoleは無効であることを見出した。さらに、本マウスの脳梗塞に対する脆弱性を評価すべく、野生型マウスに対し無症候性の脳虚血を誘導する15分間の一過性中大脳動脈閉塞（tMCAO）処置を実施したところ、本マウスの生存率が60%まで低下し、病態重症度、脳傷害が増悪するという新規の知見を得ることに成功した。また、脳虚血脆弱性に関しても同じくドパミン機能異常を原因とする仮説を立て、MAO-B阻害薬: Selegiline, およびSKF38393, Pramipexoleの有効性を検討したところ、Selegiline, およびPramipexoleについて運動協調性の改善、生存率の上昇が認められた。
本研究により、線条体中型有棘細胞に発現するProTαは、運動機能調節に関連した神経の生存と、ドパミン神経機能の維持に重要な役割を有することが新たに明らかとなった。
また、脳虚血に脆弱性を示す新規の運動病態モデル動物として活用するために必要な、線条体特異的 ProTα欠損マウスの病態プロファイルを得ることに成功し、ドパミン神経機能改善作用を有する薬剤が脳梗塞性運動障害の治療に対しても有効であることを見出した。
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