研究課題
アドレノメデュリン(AM)は、全身で広範に産生され、多彩な生理活性を有するペプチドである。我々はこれまで、AMおよびAMの受容体活性調節タンパクの一つであるRAMP2のノックアウトマウスが、共に血管の発達不全により胎生中期に致死となることから、AM-RAMP2系による血管新生作用を明らかとしてきた。さらに血管内皮細胞特異的RAMP2ノックアウトマウスも、そのほとんどが血管の構造異常により周産期に致死となることから、血管内皮細胞のAM-RAMP2系の重要性を報告してきた。本研究では、AM-RAMP2系の病態生理学的意義を明らかとするため、成体が得られるRAMP2ヘテロノックアウトマウス(RAMP2+/-)を用いて、Wire injury modelを作成し、動脈硬化病変部の検討を行なった。Wire injury 4週間後、RAMP2+/-では野生型マウス(WT)に比較して、有意に新生内膜肥厚が亢進していた。RAMP2+/-では再内皮化が抑制され、平滑筋の増殖が亢進していた。さらにRAMP2+/-では、新生内膜および外膜でのマクロファージ浸潤が亢進しており、炎症性サイトカインの発現や酸化ストレスレベルの亢進を認めた。次に、成体において血管内皮細胞のRAMP2欠損を誘導することができる、薬剤誘導型の血管内皮細胞特異的RAMP2ノックアウトマウス(DI-E-RAMP2-/-)を用いて、同様の検討を行った。DI-E-RAMP2-/-ではWTに比較して、血管病変部のRAMP2発現が30％程度に低下していた。DI-E-RAMP2-/-ではWTに比較して、新生内膜が肥厚し、炎症性サイトカインや酸化ストレスレベルの亢進を認めた。以上の結果から、血管におけるAM-RAMP2系は、炎症や酸化ストレスを抑制することで、新生内膜形成を抑制し、抗動脈硬化作用を有することが明らかとなった。
26年度が最終年度であるため、記入しない。
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Nihon Yakurigaku Zasshi
巻: 143 ページ: 232-5
Peptides
巻: 62 ページ: 21-31
10.1016/j.peptides.2014.08.013. Epub 2014 Sep 22.
