子宮体癌におけるCDK4/6阻害薬の有効性の検討

2014 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 25893229
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 池田 悠至 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (80713453)
• 研究期間 (年度): 2013-08-30 – 2015-03-31
• キーワード: CDK4/6阻害薬 / 子宮体癌 / TP53 / PI3K/ｍTOR阻害薬

研究実績の概要

本研究は子宮体癌におけるCDK4/6阻害剤の意義を明らかにする目的にて施行された。バイオマーカー選定を目的とし、CDK4/6の発現、活性同時測定法のC2P assayにて検討した所、術後抗癌剤を施行しない群にて予後と有意に相関した。C2P assayおよびKi67同群の統合解析ではより強い有意差が得られ、独立予後因子となる事が示された。
続いて子宮体癌細胞株8株においてCDK4/6阻害薬のPalbociclibを用いMTT assayを施行した。全ての細胞株でIC50は10uM前後を記録した。子宮体癌はCyclinD1の上流であるRAS/PI3K経路の遺伝子変異が高率に存在するため、CDK4/6阻害薬が効果を示さない機序には、RAS/PI3K－CyclinD1経路とは別の経路が関与している可能性が高いと考えられた。
我々は子宮体癌に15%の変異を認める癌抑制遺伝子のTP53に着目した。TP53はp21を介してCDK4/6を抑制する。また修復不能なDNA損傷に対し細胞のアポトーシス誘導を行う。子宮体癌細胞株8株に対して放射線照射でのDNA損傷による細胞死を検討した所、TP53変異株群において有意に多くの線量を必要とし、HIF-1αの発現の増強を認めた。HIF-1αは癌の進展に不可欠な血管造成因子であるVEGFを誘導する因子であるため、その発現を抑制する薬剤を検討した所、PI3K/mTOR阻害薬であるNVP-BEZ235にその効果を認め、VEGFAの発現は放射線照射とNVP-BEZ235の併用により著明に減退した。
以上より、本研究によりCyclinD1の上流にあたるPI3K/mTORの同時阻害剤と放射線療法の併用が子宮体癌の治療戦略として有用であり、TP53は放射線感受性のマーカーとなる可能性が示唆された。

現在までの達成度 (段落)

26年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

26年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] PI3K/mTOR pathway inhibition overcomes radioresistance via suppression of the HIF1-/VEGF pathway in endometrial cancer (2015)
  • 著者名/発表者名: Miyasaka A, Oda K, Ikeda Y, et al
  • 雑誌名: Gynecologic Oncology 巻: in press ページ: in press
  • DOI: in press
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] CDK4/6 specific activity as a novel biomaker for prognosis and chemo-sensitivity in endometrial cancer. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yuji Ikeda, Katsutoshi Oda, Hideki Ishihara, Osamu Wada-Hiraike, Aki Miyasaka, Tomoko Kashiyama, Takahiro Kohso, Kanako Inaba, Tomohiko Fukuda, Kenbun Sone, Yoko Matsumoto, Takahiro Arimoto, Kei Kawana, Daisuke Aoki, Yutaka Osuga, & Tomoyuki Fujii
  • 学会等名: 2014 The American college of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) Annual Clinical Meeting
  • 発表場所: Chicago
  • 年月日: 2014-04-26 – 2014-04-30