網膜変性における炎症をターゲットとした新規治療戦略の解明

2014 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 25893253
• 研究機関: 東京慈恵会医科大学
• 研究代表者: 神野 英生 東京慈恵会医科大学, 医学部, 助教 (60514536)
• 研究期間 (年度): 2013-08-30 – 2015-03-31
• キーワード: マイクログリア / 加齢黄斑変性 / 網膜色素変性症 / 光受容体細胞死 / 炎症

研究実績の概要

近年、加齢黄斑変性や網膜色素変性症を含む網膜変性疾患において網膜内炎症が視細胞へと傷害を与えることが明らかとなってきた。しかし、その詳細なメカニズムは不明な部分が多い。今研究は網膜変性時における炎症惹起細胞と考えられる網膜在住マクロファージであるマイクログリアと骨髄由来マクロファージを生体内にて識別することにより網膜炎症の新知見を解明することを目的に行われた。
網膜色素上皮細胞の貪食能が損なわれることにより網膜変性を生じるMertk-/-マウスにケモカインレセプターであるCx3cr1およびCcr2に蛍光物質を遺伝的に導入したCx3cr1GFP/GFPマウスとCcr2RFP/RFPマウスを配合しMertk-/-Cx3cr1GFP/+Ccr2RFP/+マウスを作製し、その網膜表現型を観察した。その結果、網膜内マイクログリアは網膜変性発症前にはCx3cr1単陽性であったが、その発症とともにCcr2を発現し網膜内層より網膜下腔へと遊走した。また、網膜変性の進行とともに血液網膜間柵が破たんしCcr2単陽性の骨髄由来マクロファージが網膜内へと侵入した。
今回作成されたMertk-/-Cx3cr1GFP/+Ccr2RFP/+マウスは網膜変性時におけるマイクログリアおよびマクロファージを分離して観察することを可能にし、炎症をターゲットとした網膜変性の新規治療戦略の開発に有用な動物モデルであるといえる。当該研究は現在論文投稿中であり、今後論文報告や学会発表を用いて次の研究へと発展させていく。

現在までの達成度 (段落)

26年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

26年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] CCL3 production by microglial cells modulates disease severity in murine models of retinal degeneration. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kohno H, Maeda T, Perusek L, Pearlman E, Maeda A.
  • 雑誌名: J Immunol. 巻: 192 ページ: 3816-27
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1301738.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Two-photon microscopy reveals early rod photoreceptor cell damage in light-exposed mutant mice. (2014)
  • 著者名/発表者名: Maeda A, Palczewska G, Golczak M, Kohno H, Dong Z, Maeda T, Palczewski K.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A. 巻: 111 ページ: E1428-37
  • DOI: 10.1073/pnas.1317986111.
  • 査読あり
• [雑誌論文] DICER1 is essential for survival of postmitotic rod photoreceptor cells in mice. (2014)
  • 著者名/発表者名: Sundermeier TR, Zhang N, Vinberg F, Mustafi D, Kohno H, Golczak M, Bai X, Maeda A, Kefalov VJ, Palczewski K.
  • 雑誌名: FASEB J. 巻: 8 ページ: 3780-91
  • DOI: 10.1096/fj.14-254292.
  • 査読あり
• [雑誌論文] All-trans-retinal induces Bax activation via DNA damage to mediate retinal cell apoptosis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Sawada O, Perusek L, Kohno H, Howell SJ, Maeda A, Matsuyama S, Maeda T.
  • 雑誌名: Exp Eye Res. 巻: 123 ページ: 27-36
  • DOI: 10.1016/j.exer.2014.04.003.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Three-year visual outcome of photodynamic therapy plus intravitreal bevacizumab with or without subtenon triamcinolone acetonide injections for polypoidal choroidal vasculopathy. (2014)
  • 著者名/発表者名: Sakai T, Ohkuma Y, Kohno H, Hayashi T, Watanabe A, Tsuneoka H.
  • 雑誌名: Br J Ophthalmol. 巻: 98 ページ: 1642-8
  • DOI: 10.1136/bjophthalmol-2014-305189.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Treatment of experimental autoimmune uveoretinitis with peroxisome proliferator-activated receptor α agonist fenofibrate. (2014)
  • 著者名/発表者名: Osada M, Sakai T, Kuroyanagi K, Kohno H, Tsuneoka H.
  • 雑誌名: Mol Vis. 巻: 20 ページ: 1518-26
  • 査読あり
• [学会発表] Microglial activation in retinal degeneration. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kohno H.
  • 学会等名: OIST mini-symposim
  • 発表場所: Okinawa
  • 年月日: 2015-03-01
  • 招待講演
• [学会発表] The paradoxical role of CCL3 in acute and chronic retinal degeneration. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kohno H, Sakai T, Maeda, Pearlman E, Palczewski K and Maeda A.
  • 学会等名: ARVO 2014
  • 発表場所: Orland
  • 年月日: 2014-05-05
• [学会発表] Minocycline administration suppresses microglia activation in vitro and rescue all-trans-retinal mediated photoreceptor cell death in vivo. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kohno H, Sakai T, Maeda T, Tsuneoka H and Maeda A.
  • 学会等名: WOC 2014
  • 発表場所: Tokyo
  • 年月日: 2014-04-04