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申請者は精神疾患発症の分子基盤を明らかにするために、精神疾患の発症に重要な発育期の環境要因の影響を加味した長期隔離飼育マウスを用いた検討を行っている。これまでに、本マウスにおいて異常行動が発現する分子基盤の一端として大脳皮質前頭前野セロトニン神経の過剰な興奮を明らかにしてきた。本研究では、このセロトニン神経を制御する分子に着目し、長期隔離飼育マウスが示す異常行動の発現機序を明らかにすることを目的とした。
まず、セロトニン神経の投射先である大脳皮質前頭前野において、興奮性グルタミン酸神経関連遺伝子や抑制性GABA神経関連遺伝子のmRNA発現量を解析したところ、長期隔離飼育マウスと対照の群飼育マウスとの間に違いは見られなかった。しかしながら、セロトニン神経の投射元である背側縫線核において解析を行ったところ、長期隔離飼育マウスにおいてGABAB受容体のサブユニットの１つであるGABAB1aのmRNA発現量が有意に増加していることを見出した。こうしたGABAB1aの発現増加はタンパク質レベルでも確認された。さらに長期隔離飼育マウスの背側縫線核ではGABAB1aのプロモーター領域において、DNAのメチル化の減少やヒストンH3のアセチル化の増加と言ったエピジェネティクス制御の変化が認められた。加えて、長期隔離飼育マウスの背側縫線核内に、GABAB受容体アゴニストbaclofenを投与すると隔離飼育マウスが示す異常行動の１つである多動反応が増強すること、逆にGABAB受容体アンタゴニストphaclofenを投与すると多動反応が減弱することを見出した。
本成績は、幼少期からの隔離飼育といった環境要因により、背側縫線核のGABAB1aのエピジェネティクス制御機構に変化が生じ、GABA1aの発現量が増加することで多動反応などの異常行動が発現する可能性を示している。
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