健康長寿のための普遍的代謝調節経路の包括的・発展的研究

2014 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26000012
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 門脇 孝 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (30185889)
• 研究分担者: 山内 敏正 東京大学, 医学部附属病院, 准教授 (40372370) ; 岩部 真人 東京大学, 医学部附属病院, 特任助教 (30557236) ; 岩部 美紀 東京大学, 医学部附属病院, 特任助教 (70392529)
• 研究期間 (年度): 2014-04-22 – 2019-03-31
• キーワード: 糖尿病 / 細胞内シグナル伝達 / 生体分子医学 / 健康長寿 / アディポネクチン

研究実績の概要

地球上の全ての生物の進化は、飢餓や低栄養に対する適応の歴史であり、生物の寿命はこれらの環境因子によって規定されてきた。実際、低栄養やそれに伴う免疫力の低下、感染症がヒトの死亡の主因を占めていた。ところが20世紀後半より、歴史上経験のない過栄養の時代を迎え、その過栄養が生活習慣病などの疾患を引き起こし、寿命短縮の原因になっている。このような短期間の劇的な栄養・環境の変化によってもたらされる問題の抜本的解決には、様々な栄養・環境状態における生物の普遍的生命現象の根源の俯瞰的解明と、その破綻メカニズムの理解が不可欠である。
本研究課題では、健康長寿のための普遍的代謝経路の解明とその実現への方法論を確立することを目的とする。
1、寿命延長効果をもたらす高等生物に適したカロリー制限の科学と方法(栄養素の量と質)を明らかにする。 : 炭水化物、タンパク質、脂質の割合は一定とした上で、カロリー制限を行ったマウスについて、寿命の検討を継続している。様々な栄養素負荷を行い、代謝パラメータ及び寿命の検討や、寿命・代謝関連臓器におけるメタボローム解析を行い、関連する生物学的反応や代謝調節機構の同定を進めた。
2、健康長寿を制御する普遍的シグナルを同定する。 : AdipoR活性化低分子化合物(AdipoRon)とAdipoRの各種遺伝子改変マウスを用い、AMPK/SIRT1依存的・非依存的な健康長寿を制御する普遍的シグナルの同定に着手した。
3、代謝制御経路を基盤にした健康長寿実現に向けた科学と方略を確立する。 : AdipoRonをリード化合物とし、in vitroでR1及びR2それぞれに特異性・有効性の高いものをさらに選抜するためにスクリーニングを行い、候補化合物について、生体内での病態改善効果を評価した。また、ヒトAdipoR有効性検証モデルとして、解析十分量のヒトAdipoR発現マウスの作製を行った。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

申請時、予定していた研究項目((1)寿命延長効果をもたらす高等生物に適したカロリー制限の科学と方法(栄養素の量と質)を明らかにする。(2)健康長寿を制御する普遍的シグナルを同定する。(3)代謝制御経路を基盤にした健康長寿実現に向けた科学と方略を確立する。)のうち、それぞれ平成26年度に予定していた計画内容については、当初の計画通り進展している。

今後の研究の推進方策

平成26年度については、当初予定していた計画内容について、ほぼ達成した上、さらに一部の研究計画については、当初の計画以上に進展している。そのため、本研究の推進において、研究体制及び研究計画に大幅な変更の必要性は低いと思われ、当初の計画通り、研究を推進する予定である。本研究課題のさらなる進展・加速を目指すべく、研究分担者・研究連携者を含めた各人の実験の精度の向上とスピードアップを図り、目的を早期に達成したいと考えている。

研究成果

• [雑誌論文] Visceral, subcutaneous abdominal adiposity and liver fat content distribution in normal glucose tolerance, impaired fasting glucose and/orimpaired glucose tolerance. (2015)
  • 著者名/発表者名: Borel AL, Nazare JA, Smith J, Aschner P, Barter P, Van Gaal L, …, Kadowaki T, Ross R, Brulle-Wohlhueter C, Alméras N, Haffner SM, Balkau B, Després JP for the INSPIRE ME IAA investigators :
  • 雑誌名: Int. J. Obes. (Lond) 巻: 39 ページ: 495-501
  • DOI: 10.1038/ijo.2014.163
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Insulin receptor substrate-2 (Irs2) in endothelial cells plays a crucial role in insulin secretion. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto S, Kubota N, Sato H, Sasaki M, Takamoto I, Kubota T, Nakaya K, Noda M, Ueki K, Kadowaki T
  • 雑誌名: Diabetes 巻: 64 ページ: 876-886
  • DOI: 10.2337/db14-0432
  • 査読あり
• [雑誌論文] A genome-wide association study identifies PLCL2 and AP3D1-DOT1L-SF3A2 as new susceptibility loci for myocardial infarction in Japanese. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hirokawa M, Morita H, Tajima T, Takahashi A, Ashikawa K, Miya F, Shigemizu D, Ozaki K, Sakata Y, Nakatani D, Suna S, Imai Y, …, Kadowaki T, Nakamura Y, Nagai R, Komuro I, Kubo M
  • 雑誌名: Eur. J. Hum. Genet. 巻: 23 ページ: 374-380
  • DOI: 10.1038/ejhg.2014.110
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Genome-wide association meta-analysis identifies novel variants associated with fasting plasma glucose in East Asians. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hwang JY, Sim X, Wu Y, Liang J, Tabara Y, Hu C, Hara K, Tam CH, Cai Q, Zhao Q, Jee S, …, Kadowaki T, Jia W, Miki T : Qi L, Tai ES, Mohlke KL, Han BG, Cho YS, Kim BJ
  • 雑誌名: Diabetes 巻: 64 ページ: 291-298
  • DOI: 10.2337/db14-0563
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Effects of beraprost sodium, an oral prostacyclin analog, on insulin resistance in patients with type 2 diabetes. (2015)
  • 著者名/発表者名: Katsuyama H, Kubota N, Kubota T, Haraguchi M, Obata A, Takamoto I, Shigematsu K, Miyata T, Ueki K, Kadowaki T
  • 雑誌名: Diabetol. Int. 巻: 6 ページ: 39-45
  • DOI: 10.1007/s13340-014-0169-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] L-cysteine reversibly inhibits glucose-induced biphasic insulin secretion and ATP production by inactivating PKM2. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nakatsu D, Horiuchi Y, Kano F, Noguchi Y, Sugawara T, Takamoto I, Kubota N, Kadowaki T, Murata M
  • 雑誌名: Proc. Natl. Acad. Sci. U S A 巻: 112 ページ: E1067-E1076
  • DOI: 10.1073/pnas.1417197112
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Expression, purification, crystallization, and preliminary X-ray crystallographic studies of the human adiponectin receptors, AdipoRl and AdipoR2 (2015)
  • 著者名/発表者名: Tanabe H,..., Iwata S, Okada-Iwabu M, Iwabu M,..., Yamauchi T, Kadowaki T, and Yokoyama S
  • 雑誌名: J. Struct. Funct. Genomics 巻: 16 ページ: 11-23
  • DOI: 10.1007/s10969-014-9192-z
  • 査読あり
• [雑誌論文] Successfully achieving target weight loss influences subsequent maintenance of lower weight and dropout from treatment (2015)
  • 著者名/発表者名: Yamada T, Hara K, Svensson A, Shojima N, Hosoe J, Iwasaki M, Yamauchi T, Kadowaki T
  • 雑誌名: Obesity(Silver Spring) 巻: 23 ページ: 183-191
  • DOI: 10.1002/oby.20874
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genetic architecture of type 2 diabetes (2014)
  • 著者名/発表者名: Hara K, Shojima N, Hosoe J, Kadowaki T
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun. 巻: 452 ページ: 213-220
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2014.08.012
  • 査読あり
• [雑誌論文] Deregulation of Pancreas-Specific Oxidoreductin ERO1 β in the Pathogenesis of Diabetes Mellitus (2014)
  • 著者名/発表者名: Awazawa M, Futami T, Sakada M, Kaneko K, Ohsugi M, Nakaya K, Terai A, Suzuki R, Koike M, Uchiyama Y, Kadowaki T, Ueki K
  • 雑誌名: Mol. Cell. Biol. 巻: 34 ページ: 1290-1299
  • DOI: 10.1128/MCB.01647-13
  • 査読あり
• [雑誌論文] Vagal hyperactivity due to ventromedial hypothalamic (VMH) lesions increases adiponectin production and release (2014)
  • 著者名/発表者名: Suzuki Y, Shimizu H, Ishizuka N, Kubota N, Kubota T, Senoo A, Kageyama H, Osaka T, Hirako S, Kim HJ, Matsumoto A, Shioda S, Mori M, Kadowaki T, Inoue S
  • 雑誌名: Diabetes 巻: 63 ページ: 1637-1648
  • DOI: 10.2337/db13-0636
  • 査読あり
• [雑誌論文] Evil defines leukemia-initiating capacity and tyrosine kinase inhibitor resistance in chronic myeloid leukemia (2014)
  • 著者名/発表者名: Sato T, Goyama S, Kataoka K, Nasu R, Tsuruta-Kishino T, Kagoya Y, Nukina A, Kumagai K, Kubota N, Nakagawa M, Arai S, Yoshimi A, Honda H, Kadowaki T, Kurokawa M
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 33 ページ: 5028-5038
  • DOI: 10.1038/onc.2014.108
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sirtuinl Maintains Actin Cytoskeleton by Deacetylation of Cortactin in Injured Podocytes (2014)
  • 著者名/発表者名: Motonishi S, Nangaku M, Wada T, Ishimoto Y, Ohse T, Matsusaka T, Kubota N, Shimizu A, Kadowaki T, Tobe K, Inagi R
  • 雑誌名: J. Am. Soc. Nephrol
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ethnic Differences in Insulin sensitivity, Beta-cell Function, and Hepatic Extraction between Japanese and Caucasians : A Minimal Model Analysis (2014)
  • 著者名/発表者名: Møller JB, Dalla Man C, Overgaard RV, Ingwersen SH, Tornøe CW, Pedersen M, Tanaka H, Ohsugi M, Ueki K, Lynge J, Vasconcelos NM, Pedersen BK, Kadowaki T, Cobelli C
  • 雑誌名: J. Clin. Endocrinol. Metab. 巻: 99 ページ: 4273-4280
  • DOI: 10.1210/jc.2014-1724
  • 査読あり
• [雑誌論文] Silent myocardial ischaemia in patients with diabetic retinopathy (2014)
  • 著者名/発表者名: Ohtomo K, Shigeeda T, Hirose A, Ohno T, Kinoshita O, Fujita H, Ando J, Nagai R, Takamoto S, Kadowaki T, Kato S
  • 雑誌名: Acta Ophthalmol 巻: 92 ページ: e492-493
  • DOI: 10.1111/aos.12362
  • 査読あり
• [学会発表] Adiponectin receptor and metabolic syndrome : Pathophysiology and therapeutic strategy (2015)
  • 著者名/発表者名: Takashi Kadowaki
  • 学会等名: the joint 2015 Keystone Symposia on Obesity and the Metabolic Syndrome
  • 発表場所: British Columbia (Canada)
  • 年月日: 2015-03-26
  • 説明: 【発表確定】
  • 招待講演
• [学会発表] 各学会による日本栄養療法協議会～栄養療法の標準化を目指して～ (2015)
  • 著者名/発表者名: 門脇孝
  • 学会等名: 第18回日本病態栄養学会年次学術集会
  • 発表場所: 国立京都国際会館 (京都府・京都市)
  • 年月日: 2015-01-11
  • 説明: 【発表確定】
  • 招待講演
• [学会発表] The epigenome and its role in diabetes (2014)
  • 著者名/発表者名: Takashi Kadowaki
  • 学会等名: 10th IDF-WPR Congress
  • 発表場所: Singapore(Singapore)
  • 年月日: 2014-11-24
  • 説明: 【発表確定】
  • 招待講演
• [学会発表] Adipose tissue inflammation and B regulatory cell dysfunction (2014)
  • 著者名/発表者名: Takashi Kadowaki
  • 学会等名: 10th IDF-WPR Congress
  • 発表場所: Singapore (Singapore)
  • 年月日: 2014-11-24
  • 説明: 【発表確定】
  • 招待講演
• [学会発表] 2型糖尿病とその合併症の分子基盤に関する研究 (2014)
  • 著者名/発表者名: 門脇孝
  • 学会等名: 第29回日本糖尿病合併症学会
  • 発表場所: 都市センターホテル (東京都・千代田区)
  • 年月日: 2014-10-03
  • 説明: 【発表確定】
• [学会発表] 内蔵脂肪減少に着目した健康長寿への挑戦 (2014)
  • 著者名/発表者名: 門脇孝
  • 学会等名: 第35回日本肥満学会
  • 発表場所: フェニックスシーガイアリゾート コンベンションセンター (宮崎県・宮崎市)
  • 年月日: 2014-10-03
  • 説明: 【発表確定】
  • 招待講演
• [学会発表] A small-molecule AdipoR agonist for type 2 diabetes and short life in obesity (2014)
  • 著者名/発表者名: Takashi Kadowaki
  • 学会等名: FASEB Science Research Conference (AMPK : Biological Action and Therapeutic Perspectives)
  • 発表場所: Lucca (Italy)
  • 年月日: 2014-09-29
  • 説明: 【発表確定】
  • 招待講演
• [学会発表] A small-molecule AdipoR agonist for type 2 diabetes and short life in obesity (2014)
  • 著者名/発表者名: Takashi Kadowaki
  • 学会等名: Homeodynamics in Clocks, Sleep and Metabolism-Tokyo Translational Therapeutics Meeting
  • 発表場所: Tokyo (Japan)
  • 年月日: 2014-09-24
  • 説明: 【発表確定】
  • 招待講演
• [学会発表] 2型糖尿病の「体質」の理解と先制医療の開発に向けて (2014)
  • 著者名/発表者名: 門脇孝
  • 学会等名: 第64回日本体質医学会総会
  • 発表場所: 中央電気倶楽部 (大阪府・大阪市)
  • 年月日: 2014-09-07
  • 説明: 【発表確定】
  • 招待講演
• [学会発表] 2型糖尿病およびIGTへの対応 (2014)
  • 著者名/発表者名: 門脇孝
  • 学会等名: 第31回糖尿病Up・Date賢島セミナー
  • 発表場所: 志摩観光ホテル (三重県・志摩市)
  • 年月日: 2014-08-23
  • 説明: 【発表確定】
  • 招待講演
• [学会発表] 「医学生・研修医の内科学サミット」医学研究・臨床とエビデンス (2014)
  • 著者名/発表者名: 門脇孝
  • 学会等名: 第III回日本内科学会総会
  • 発表場所: 東京国際フォーラム(東京都・千代田区)
  • 年月日: 2014-04-12
  • 説明: 【発表確定】
  • 招待講演
• [図書] 糖尿病合併症 2型糖尿病とその合併症の分子基盤に関する研究 (2014)
  • 著者名/発表者名: 門脇孝
  • 総ページ数: 455(10-17)
  • 出版者: 日本糖尿病合併症学会
  • 説明: 【発行確定】
• [図書] Cardio-Renal Diabetes J-DOIT3からみた糖尿病の包括的治療 (2014)
  • 著者名/発表者名: 門脇孝、植木浩二郎、羽田勝計、横手幸太郎
  • 総ページ数: 236(66-76)
  • 出版者: (株)メディカルレビュー社
  • 説明: 【発行確定】
• [図書] 糖尿病UP-DATE【エビデンスにみる糖尿病対策のイノベーションよりよい診療を目指したベンチマーク】薬物療法の選択はいかにあるべきか エビデンスに基づく病状に応じた薬剤選択とそのすすめ方 (2014)
  • 著者名/発表者名: 門脇孝
  • 総ページ数: 296(84-105)
  • 出版者: 時事通信出版局
  • 説明: 【発行確定】
• [図書] Diabetes Horizons : Practice and Progress 2型糖尿病の治療におけるSGLT2阻害薬の適正使用について (2014)
  • 著者名/発表者名: 門脇孝、RazItamar、麻生好正
  • 総ページ数: 188(66-76)
  • 出版者: (株)メディカルレビュー社
  • 説明: 【発行確定】
• [図書] Islet Equality 膵β細胞の再生医療と糖尿病治療への応用 (2014)
  • 著者名/発表者名: 門脇孝、川口義弥、粂昭苑、宮島篤
  • 総ページ数: 162(4-13)
  • 出版者: (株)メディカルレビュー社
  • 説明: 【発行確定】
• [図書] Cardio-Renal Diabetes糖尿病性大血管障害Controversyメタボリックシンドロームを伴う糖尿病の治療 (2014)
  • 著者名/発表者名: 門脇孝、大澤春彦、綿田裕孝
  • 総ページ数: 236(204-209)
  • 出版者: (株)メディカルレビュー社
  • 説明: 【発行確定】
• [図書] Diabetes Journal : 糖尿病と代謝SGLT2阻害薬の適正使用に関するRecommendation (2014)
  • 著者名/発表者名: 門脇孝
  • 総ページ数: 199(179-181)
  • 出版者: (株)協和企画
  • 説明: 【発行確定】
• [図書] BIO Clinica【糖尿病・メタボリックシンドローム-分子機序と治療戦略-】総論 (2014)
  • 著者名/発表者名: 門脇孝
  • 総ページ数: 1442(1356-1357)
  • 出版者: (株)北隆館
  • 説明: 【発行確定】
• [産業財産権] アディポネクチン受容体活性化化合物 (2014)
  • 発明者名: 門脇孝, 山内敏正, 岩部真人, 岩部美紀, 横山茂之
  • 権利者名: 国立大学法人東京大学
  • 産業財産権種類: 特許、国際特許出願
  • 産業財産権番号: PCT/JP2014/076185
  • 出願年月日: 2014-09-30