健康長寿のための普遍的代謝調節経路の包括的・発展的研究

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26000012
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 門脇 孝 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (30185899)
• 研究分担者: 山内 敏正 東京大学, 医学部附属病院, 准教授 (40372370) ; 岩部 真人 東京大学, 医学部附属病院, 特任准教授 (30557236) ; 岩部 美紀 東京大学, 医学部附属病院, 特任講師 (70392529)
• 研究期間 (年度): 2014 – 2018
• キーワード: 糖尿病 / 細胞内シグナル伝達 / 生体分子医学 / 健康長寿 / アディポネクチン

研究実績の概要

地球上の全ての生物の進化は、飢餓や低栄養に対する適応の歴史であり、生物の寿命はこれらの環境因子によって規定されてきた。実際、低栄養やそれに伴う免疫力の低下、感染症がヒトの死亡の主因を占めていた。ところが20世紀後半より、歴史上経験のない過栄養の時代を迎え、その過栄養が生活習慣病などの疾患を引き起こし、寿命短縮の原因になっている。このような短期間の劇的な栄養・環境の変化によってもたらされる問題の抜本的解決には、様々な栄養・環境状態における生物の普遍的生命現象の根源の俯瞰的解明と、その破綻メカニズムの理解が不可欠である。
本研究課題では、健康長寿のための普遍的代謝経路の解明とその実現への方法論を確立することを目的とする。
1、寿命延長効果をもたらす高等生物に適したカロリー制限の科学と方法(栄養素の量と質)を明らかにする。 : 摂取カロリーの最適な「質」を決定するため、カロリー制限を一定とし、炭水化物、タンパク質、脂質の割合を変動させ、それぞれのマウスにおける寿命の検討を継続した。様々な栄養条件下での寿命関連臓器や代謝関連臓器における生物学的反応やその代謝調節機構において、栄養シグナルの同定を開始した。
2、健康長寿を制御する普遍的シグナルを同定する。 : AMPK/SIRT1依存的/非依存的寿命延長経路のそれぞれの細胞内シグナル、臓器間ネットワークをAdipoR活性化低分子化合物とAdipoR各種遺伝子改変動物(全身/組織特異的AdipoR欠損/過剰発現マウス)を組み合わせ、メタボローム・トランスクリプトーム解析などを行い、個体レベルでの代謝パラメータなどを解析し、寿命延長効果の有無を検証した。
3、代謝制御経路を基盤にした健康長寿実現に向けた科学と方略を確立する。 : AdipoRの立体構造解析に成功し(Nature, 520, 312, 2015)、これらの情報を利用し、構造機能相関解析を進めた。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

申請時、予定していた研究項目((1) 寿命延長効果をもたらす高等生物に適したカロリー制限の科学と方法(栄養素の量と質)を明らかにする。(2) 健康長寿を制御する普遍的シグナルを同定する。(3) 代謝制御経路を基盤にした健康長寿実現に向けた科学と方略を確立する。)のうち、(1)、(2)については、それぞれ平成27年度に予定していた計画内容について、当初の計画通り進展している。(3)については、平成27年度に予定していた計画内容以上に研究の進展があり、成果として、Nature誌に論文を掲載した。

今後の研究の推進方策

平成27年度については、当初予定していた計画内容について、ほぼ達成した上、さらに一部の研究計画については、当初の計画以上に進展している。そのため、本研究の推進において、研究体制及び研究計画に大幅な変更の必要性は低いと思われ、当初の計画通り、研究を推進する予定である。本研究課題のさらなる進展・加速を目指すべく、研究分担者・研究連携者を含めた各人の実験の精度の向上とスピードアップを図り、目的を早期に達成したいと考えている。

研究成果

• [雑誌論文] Adiponectin/adiponectin receptor in disease and aging. (2015)
  • 著者名/発表者名: Iwabu M, Okada-Iwabu M, Yamauchi T, Kadowaki T
  • 雑誌名: npj Aging and Mechanisms of Disease 巻: 1 ページ: 15013
  • DOI: 10.1038/npjamd.2015.13
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Perspective of Small-Molecule AdipoR Agonist for Type 2 Diabetes and Short Life in Obesity. (2015)
  • 著者名/発表者名: Okada-Iwabu M, Iwabu M, Ueki K, Yamauchi T, Kadowaki T.
  • 雑誌名: Diabetes Metab. J. 巻: 39 ページ: 363-372
  • DOI: 10.4093/dmj.2015.39.5.363
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Crystal structures of the human adiponectin receptors. (2015)
  • 著者名/発表者名: Tanabe H, Fujii Y, Okada-Iwabu M, Iwabu M, Nakamura Y, Hosaka T, Motoyama K. Ikeda M, Wakiyama M, Terada T, Ohsawa N, Hato M, …, Kimura-Someya T, Shirouzu M, Yamauchi T, Kadowaki T, Yokoyama S
  • 雑誌名: Nature 巻: 520 ページ: 312-316
  • DOI: 10.1038/nature14301
  • 査読あり
• [雑誌論文] Visceral, subcutaneous abdominal adiposity and liver fat content distribution in normal glucose tolerance, impaired fasting glucose and/orimpaired glucose tolerance. (2015)
  • 著者名/発表者名: Borel AL, Nazare JA, Smith J, Aschner P, Barter P, Van Gaal L, …, Kadowaki T, Ross R, Brulle-Wohlhueter C, Alméras N, Haffner SM, Balkau B, Després JP for the INSPIRE ME IAA investigators :
  • 雑誌名: Int. J. Obes. (Lond) 巻: 39 ページ: 495-501
  • DOI: 10.1038/ijo.2014.163
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Hemoglobin Alc Levels and the Risk of Cardiovascular Disease in People Without Known Diabetes : a Population-Based Cohort Study in Japan. (2015)
  • 著者名/発表者名: Goto A, Noda M, Matsushita Y, Goto M, Kato M, Isogawa A, Takahashi Y, Kurotani K, Oba S, …, Yatsuya H, Saito I, Kokubo Y, Sawada N, Inoue M, Iso H, Kadowaki T, Tsugane S ; JPHC Study Group
  • 雑誌名: Medicine (Baltimore) 巻: 94 ページ: e785
  • DOI: 10.1097/MD.0000000000000785
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Insulin receptor substrate-2 (Irs2) in endothelial cells plays a crucial role in insulin secretion. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto S, Kubota N, Sato H, Sasaki M, Takamoto I, Kubota T, Nakaya K, Noda M, Ueki K, Kadowaki T
  • 雑誌名: Diabetes 巻: 64 ページ: 876-886
  • DOI: 10.2337/db14-0432
  • 査読あり
• [雑誌論文] A genome-wide association study identifies PLCL2 and AP3D1-DOT1L-SF3A2 as new susceptibility loci for myocardial infarction in Japanese. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hirokawa M, Morita H, Tajima T, Takahashi A, Ashikawa K, Miya F, Shigemizu D, Ozaki K, Sakata Y, Nakatani D, Suna S, Imai Y, …, Kadowaki T, Nakamura Y, Nagai R, Komuro I, Kubo M
  • 雑誌名: Eur. J. Hum. Genet. 巻: 23 ページ: 374-380
  • DOI: 10.1038/ejhg.2014.110
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Genome-wide association meta-analysis identifies novel variants associated with fasting plasma glucose in East Asians. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hwang JY, Sim X, Wu Y, Liang J, Tabara Y, Hu C, Hara K, Tam CH, Cai Q, Zhao Q, Jee S, …, Kadowaki T, Jia W, Miki T : Qi L, Tai ES, Mohlke KL, Han BG, Cho YS, Kim BJ
  • 雑誌名: Diabetes 巻: 64 ページ: 291-298
  • DOI: 10.2337/db14-0563
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] A novel and selective SGLT2 inhibitor, tofogliflozin, improves glycemic control and lowers body weight in patients with type 2 diabetes mellitus. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ikeda S, Takano Y, Cynshi O, Tanaka R, Christ AD, Boerlin V, Beyer U, Beck A, Ciorciaro C, Meyer M, Kadowaki T
  • 雑誌名: Diabetes Obes. Metab. 巻: 17 ページ: 984-993
  • DOI: 10.1111/dom.12538.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Safety and efficacy of teneligliptin in Japanese patients with type 2 diabetes mellitus : a pooled analysis of two Phase III clinical studies. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kadowaki T, Marubayashi F, Yokota S, Katoh M, Iijima H
  • 雑誌名: Expert Opin. Pharmacother. 巻: 16 ページ: 971-981
  • DOI: 10.1517/14656566.2015.1032249
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Efficacy and safety of Empagliflozin monotherapy for 52 weeks in Japanese patients with type 2 diabetes : A randomized, double-blind, parallel-group study. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kadowaki T, Haneda M, Inagaki N, Terauchi Y, Taniguchi A, Koiwai K, Rattunde H, Woerle HJ, Broedl UC
  • 雑誌名: Adv. Ther. 巻: 32 ページ: 306-318
  • DOI: 10.1007/s12325-015-0198-0
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Sitagliptin improves glycemic excursion after a meal or after an oral glucose load in Japanese subjects with impaired glucose tolerance. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kaku K, Kadowaki T, Terauchi Y, Okamoto T, Sato A, Okuyama K, Arjona Ferreira JC and Goldstein BJ
  • 雑誌名: Diabetes Obes. Metab. 巻: 17 ページ: 1033-1041
  • DOI: 10.1111/dom.12507
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Effects of beraprost sodium, an oral prostacyclin analog, on insulin resistance in patients with type 2 diabetes. (2015)
  • 著者名/発表者名: Katsuyama H, Kubota N, Kubota T, Haraguchi M, Obata A, Takamoto I, Shigematsu K, Miyata T, Ueki K, Kadowaki T
  • 雑誌名: Diabetol. Int. 巻: 6 ページ: 39-45
  • DOI: 10.1007/s13340-014-0169-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mechanism for increased hepatic glycerol synthesis in the citrin/mitochondrial glycerol-3-phosphate dehydrogenase double-knockout mouse : Urine glycerol and glycerol 3-phosphate as potential diagnostic markers of human citrin deficiency. (2015)
  • 著者名/発表者名: Moriyama M, Fujimoto Y, Rikimaru S, Ushikai M, Kuroda E, Kawabe K, Takano K, Asakawa A, Inui A, Eto K, Kadowaki T, …, Kure S, Mitsubuchi H, Endo F, Horiuchi M, Nakamura Y, Yamamura K, Saheki T
  • 雑誌名: BBA Molecular Basis of Disease 巻: 1852 ページ: 1787-1795
  • DOI: 10.1016/j.bbadis.2015.04.023
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] L-cysteine reversibly inhibits glucose-induced biphasic insulin secretion and ATP production by inactivating PKM2. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nakatsu D, Horiuchi Y, Kano F, Noguchi Y, Sugawara T, Takamoto I, Kubota N, Kadowaki T, Murata M
  • 雑誌名: Proc. Natl. Acad. Sci. U S A 巻: 112 ページ: E1067-E1076
  • DOI: 10.1073/pnas.1417197112
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Usefulness of measuring both body mass index and waist circumference for the estimation of visceral adiposity and related cardiometabolic risk profile (from the INSPIRE ME IAA Study) (2015)
  • 著者名/発表者名: Nazare JA, Smith J, Borel AL, Aschner P, Barter P, Van Gaal L, Tan CE, Wittchen HU, Matsuzawa Y, Kadowaki T, …, Almeras N, Haffner SM, Balkau B, Després JP : INSPIRE ME IAA Investigators
  • 雑誌名: Am. J. Cardiol. 巻: 115 ページ: 307-315
  • DOI: 10.1016/j.amjcard.2014.10.039
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] IL-1α induces thrombopoiesis through megakaryocyte rupture in response to acute platelet needs. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nishimura S, Nagasaki M, Kunishima S, Sawaguchi A, Sakata A, Sakaguchi H, Ohmori T, Manabe I, Italiano JE Jr, Ryu T, Takayama N, Komuro I, Kadowaki T, Eto K, Nagai R
  • 雑誌名: J. Cell Biol. 巻: 209 ページ: 453-466
  • DOI: 10.1083/jcb.201410052
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Adiponectin regulates psoriasiform skin inflammation by suppressing IL-17 production from γ δ-T cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Shibata S, Tada Y, Hau CS, Mitsui A, Kamata M, Asano Y, Sugaya M, Kadono T, Masamoto Y, Kurokawa M, Yamauchi T, Kubota N, Kadowaki T, Sato S
  • 雑誌名: Nat. Commun. 巻: 6 ページ: 7687
  • DOI: 10.1083/ncomms8687
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A novel peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) α agonist and PPAR γ antagonist, Z-551, ameliorates high-fat diet-induced obesity and metabolic disorders in mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: Shiomi Y, Yamauchi T, Iwabu M, Okada-Iwabu M, Nakayama R, Orikawa Y, Yoshioka Y, Tanaka K, Ueki K, Kadowaki T
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 巻: 290 ページ: 14567-14581
  • DOI: 10.1074/jbc.M114.622191
  • 査読あり
• [雑誌論文] Daytime napping and the risk of cardiovascular disease and all-cause mortality : A prospective study and dose-response meta-analysis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yamada T, Hara K, Shojima N, Yamauchi T, Kadowaki T
  • 雑誌名: Sleep 巻: 38 ページ: 1945-1953
  • DOI: 10.5665/sleep.5246
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 30周年記念講演 : 「日本糖尿病・肥満動物学会の発展の歴史と今後の期待」 (2016)
  • 著者名/発表者名: 門脇 孝
  • 学会等名: 第30回日本糖尿病・肥満動物学会年次学術集会
  • 発表場所: 大宮ソニックシティ(埼玉県・さいたま市)
  • 年月日: 2016-03-11
  • 招待講演
• [学会発表] Plenary Lecture : Implications for obesity associated diseases (2016)
  • 著者名/発表者名: Takashi Kadowaki
  • 学会等名: Long Beach, California 2016 Rachmiel Levine-Arthur Riggs Symposium
  • 発表場所: Long Beach (U.S.A.)
  • 年月日: 2016-03-07
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 「専門医単位更新のための指定講演」 : 「2型糖尿病成因Update」 (2016)
  • 著者名/発表者名: 門脇 孝
  • 学会等名: 第50回糖尿病学の進歩
  • 発表場所: 東京国際フォーラム(東京都・千代田区)
  • 年月日: 2016-02-19
  • 招待講演
• [学会発表] 【特別企画2 : 糖尿病領域における臨床研究の課題】 : 「研究活動に係る倫理行動規範」 (2016)
  • 著者名/発表者名: 門脇 孝
  • 学会等名: 第50回糖尿病学の進歩
  • 発表場所: 東京国際フォーラム(東京都・千代田区)
  • 年月日: 2016-02-19
  • 招待講演
• [学会発表] 【特別企画3 : 私の人生を変えたこの論文-若手医師・研究者へのメッセージ】 : 「私の研究者としての人生を変えた論文ー発生工学技術の発見」 (2016)
  • 著者名/発表者名: 門脇 孝
  • 学会等名: 第50回糖尿病学の進歩
  • 発表場所: 東京国際フォーラム(東京都・千代田区)
  • 年月日: 2016-02-19
  • 招待講演
• [学会発表] Brown and White adipose tissues in obesity and type2 diabetes (2016)
  • 著者名/発表者名: Takashi Kadowaki
  • 学会等名: KVA-JSPS Seminar Series “Molecular mechanism of insulin resistance and type 2 diabetes”
  • 発表場所: Stockholm (Sweden)
  • 年月日: 2016-02-03
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Genetic and environmental factors in the pathogenesis of type 2 diabetes (2016)
  • 著者名/発表者名: Takashi Kadowaki
  • 学会等名: KVA-JSPS Seminar Series “Molecular mechanism of insulin resistance and type 2 diabetes”
  • 発表場所: Stockholm (Sweden)
  • 年月日: 2016-02-02
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Molecular Mechanism of insulin resistance and type2 diabetes (2016)
  • 著者名/発表者名: Takashi Kadowaki
  • 学会等名: KVA-JSPS Seminar Series “Molecular mechanism of insulin resistance and type 2 diabetes”
  • 発表場所: Stockholm (Sweden)
  • 年月日: 2016-02-01
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Solving the type2 diabetes dilemma : where to we focus? : Improving insulin sensitivity (2015)
  • 著者名/発表者名: Takashi Kadowaki
  • 学会等名: IDF World Diabetes Congress 2015
  • 発表場所: Vancouver (Canada)
  • 年月日: 2015-12-02
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Diabetes and Healthy Lifespan : Adiponectin Receptor and Metabolic Syndrome : Pathophysiology and Therapeutic Strategy (2015)
  • 著者名/発表者名: Takashi Kadowaki
  • 学会等名: Keystone Symposia Conference-Diabetes : New Insights into Molecular Mechanisms and Therapeutic Strategies
  • 発表場所: Kyoto (Japan)
  • 年月日: 2015-10-29
  • 国際学会
• [学会発表] 新しい糖尿病治療ガイドと新しい糖尿病治療薬への留意点 (2015)
  • 著者名/発表者名: 門脇 孝
  • 学会等名: 第32回糖尿病UpーDate ナゴヤ・キャッスル(賢島)セミナー
  • 発表場所: ウェスティンナゴヤキャッスル(愛知県・名古屋市)
  • 年月日: 2015-08-30
  • 招待講演
• [学会発表] ゲノム医療の実装にむけて「糖尿病の個別化予防・個別化医療実現への現状と展望～多因子遺伝疾患のゲノム医療」 (2015)
  • 著者名/発表者名: 門脇 孝
  • 学会等名: 東京大学ゲノム医科学研究機構キックオフシンポジウム
  • 発表場所: 東京大学伊藤国際学術研究センター 伊藤謝恩ホール(東京都・文京区)
  • 年月日: 2015-08-29
  • 招待講演
• [学会発表] 糖尿病の病態に応じた治療薬の選択は如何にあるべきか「2型糖尿病の病態に応じた治療薬の選択と併用療法のすすめ方」 (2015)
  • 著者名/発表者名: 門脇 孝
  • 学会等名: 第32回糖尿病UpーDate ナゴヤ・キャッスル(賢島)セミナー
  • 発表場所: ウェスティンナゴヤキャッスル(愛知県・名古屋市)
  • 年月日: 2015-08-29
  • 招待講演
• [学会発表] Adiponectin receptor and metabolic disease: Pathophysiology and therapeutic strategy (2015)
  • 著者名/発表者名: Takashi Kadowaki
  • 学会等名: CSHL (Cold Spring Harbor Laboratory) Meeting
  • 発表場所: New York (U.S.A.)
  • 年月日: 2015-08-12
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 私の留学体験記-糖尿病研究留学へのいざない-「留学の勧め-私の体験から(Aninvitation to study abroad : My experience)」 (2015)
  • 著者名/発表者名: 門脇 孝
  • 学会等名: 第58回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: ぱしふぃっくびいなす(山口県・下関市)
  • 年月日: 2015-05-22
  • 招待講演
• [学会発表] DREAMSの成果と更なる実現 (2015)
  • 著者名/発表者名: 門脇 孝
  • 学会等名: 第58回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 海峡メッセ下関(山口県・下関市)
  • 年月日: 2015-05-21
• [学会発表] NCDsサミット『日本におけるNCDsの現状とその制圧に向けての提言』 : 日本における糖尿病の現状とその制圧に向けての提言 (2015)
  • 著者名/発表者名: 門脇 孝
  • 学会等名: 第88回日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: ホテルニューオータニ(東京都千代田区)
  • 年月日: 2015-04-25
  • 招待講演
• [学会発表] 「医学生・研修医の日本内科学会ことはじめ 2015京都」内科学の勧め-臨床と研究 (2015)
  • 著者名/発表者名: 門脇 孝
  • 学会等名: 第112回 日本内科学会総会・講演会
  • 発表場所: みやこめっせ(京都府・京都市)
  • 年月日: 2015-04-11
  • 招待講演
• [学会発表] 2型糖尿病の分子機構と治療戦略 (2015)
  • 著者名/発表者名: 門脇 孝
  • 学会等名: 第29回日本医学会総会 2015関西
  • 発表場所: グランドプリンスホテル京都(京都府・京都市)
  • 年月日: 2015-04-11
  • 招待講演
• [図書] Progress in Medicine : 【SGLT2阻害薬を再評価するー明らかになってきた効果と副作用ー】 SGLT2阻害薬への今後の期待 (2016)
  • 著者名/発表者名: 門脇 孝、窪田 直人
  • 総ページ数: 154(249-253)
  • 出版者: (株)ライフ・サイエンス
• [図書] 日本医事新報 : 2型糖尿病の分子機構と治療戦略 (2015)
  • 著者名/発表者名: 門脇 孝
  • 総ページ数: 88(42-48)
  • 出版者: (株)日本医事新報社
• [図書] 糖尿病合併症 : 2型糖尿病とその合併症の分子基盤に関する研究 (2015)
  • 著者名/発表者名: 門脇 孝
  • 総ページ数: 246(139-145)
  • 出版者: (株)メディカル・ジャーナル社
• [図書] 【診断から治療へのシームレスなフォロー・アップ-診断と病状把握のマーカーとその活用-】 2型糖尿病とその治療の進歩 2型糖尿病およびIGTへの対応 (2015)
  • 著者名/発表者名: 門脇 孝
  • 総ページ数: 42(92-105)
  • 出版者: (株)メディカル・ジャーナル社
• [図書] Islet Equality : 肥満での膵β細胞量の調整能とその機序、2型糖尿病の発症予防研究の現状と展望 肥満における膵β細胞障害と2型糖尿病 (2015)
  • 著者名/発表者名: 門脇 孝、荒木 栄一、税所 芳史、綿田 裕孝
  • 総ページ数: 671(5-16)
  • 出版者: (株)メディカル・ジャーナル社
• [図書] 日本臨床 : 【新時代の臨床糖尿病学(上)-より良い血糖管理をめざして-】 糖尿病疾患概念および診断基準の変遷 (2015)
  • 著者名/発表者名: 門脇 孝
  • 総ページ数: 671(9-13)
  • 出版者: (株)日本臨牀社