プロテアソーム : 動作原理の解明と生理病態学研究

2019 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26000014
• 研究代表者: 田中 啓二 公益財団法人東京都医学総合研究所, 生体分子先端研究分野, 理事長
• 研究期間 (年度): 2014 – 2019
• キーワード: プロテアソーム / ユビキチン / タンパク質分解 / プロテアソーム顆粒 / RAD23B / 液滴 / メンブレンレスオルガネラ / 液-液相分離

研究実績の概要

1、プロテアソーム研究
殆どのユビキチン化基質がシャトル分子によってプロテアソームに運搬・分解されること(Mol Cell 2017)や細胞内にはユビキチンK48-K63分岐鎖が存在してNF-κBのシグナル伝達(Mol. Cell 2016)・タンパク質分解(PNAS 2018)に関与していることを発見した。また細胞内のユビキチン化基質の同定法TR-Tube (PNAS 2017)やユビキチン鎖の長さを測定する手法Ub-ProT (Nat. Commun. 2018)を開発した。最終年度には、高浸透圧ストレスで観察されるプロテアソームの核内顆粒が液-液相分離で形成される液滴であり、タンパク質分解センターとして働くことを見出した(Nature 2020)。
2、生理病態学1 : 分子病態研究
家族性パーキンソン病(PD)の原因遺伝子産物であるPINK1(S/Tキナーゼ)とParkin (ユビキチンE3)による不良ミトコンドリアの品質管理機構を解明した。PINK1がユビキチンキナーゼであり、リン酸化ユビキチンがParkinの活性化因子であること(Nature 2014)、異常ミトコンドリア上のリン酸化ユビキチン鎖がParkin受容体であること(J. Cell Biol. 2015)などを明らかにしてPD発症機構の基本原理を明らかにした。最終年度には、ユビキチン化された不良ミトコンドリアがオートファゴソームに飲み込まれる分子機構の解明に成功した(J. Cell Biol. in press)。
3、生理病態学2 : 分子免疫研究
胸腺プロテアソームによるキラーT細胞の「正の選択」を介したレパトア形成機構の全貌を明らかにした(総説Nat Immunol 2018)。最終年度には、Trans-omics Impact of Thymoproteasomeに成功した(Cell Reports 2018)。

研究成果

• [雑誌論文] Stress- and ubiquitylation-dependent phase separation of the proteasome. (2020)
  • 著者名/発表者名: Yasuda, S., * Tsuchiya, S., * Kaiho, A., * Guo, Q., Ikeuchi, K., Endo, A., Arai, N., Ohtake, F., Murata, S., Inada, T., Baumeister, B., Fernandez-Busnadiego, R., Tanaka, K. **, and Saeki, Y. ** (*These authors contributed equally, **Corresponding authors)
  • 雑誌名: Nature 巻: 578 ページ: 296-300
  • DOI: 10.1038/s41586-020-1982-9
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The PINK1-Parkin axis : An Overview. (2020)
  • 著者名/発表者名: Tanaka K.
  • 雑誌名: Neurosci Res. ページ: S0168-0102(19)30571-1.
  • DOI: 10.1016/j.neures.2020.01.006
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Parkin recruitment to impaired mitochondria for nonselective ubiquitylation is facilitated by MITOL. (2019)
  • 著者名/発表者名: Koyano, F., Yamano, K., Kosako, H., Tanaka, K., and Matsuda, N.
  • 雑誌名: J Biol Chem. 巻: 294 ページ: 10300-10314
  • DOI: 10.1074/jbc.RA118.006302
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Parkin-mediated ubiquitylation redistributes MITOL/March5 from mitochondria to peroxisomes. (2019)
  • 著者名/発表者名: Koyano, F., Yamano, K., Kosako, H., Kimura, K., Kimura, M., Fujiki, Y., Tanaka, K., and Matsuda, N.
  • 雑誌名: EMBO Reports 巻: 20 ページ: e47728
  • DOI: 10.15252/embr.201947728
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Trans-omics impact of thymoproteasome in cortical thymic epithelial cells. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ohigashi, I., Tanaka, Y., Kondo, K., Fujimori, S., Kondo, H., Palin, A-C., Hoffmann, V., Kozai, M., Matsushita, Y., Uda, S., Motosugi, R., Hamazaki, J., Kubota, H., Murata, S., Tanaka, K., Katagiri, T., Kosako, H., and Takahama, Y.
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 29 ページ: 2901-2916
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2019.10.079
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Structural insights into ubiquitin recognition and Ufd1 interaction of Np14. (2019)
  • 著者名/発表者名: Sato, Y., Tsuchiya, H., Yamagata, A., Okatsu, K., Tanaka, K., Saeki, Y., and Fukai, S.
  • 雑誌名: Nat Commun. 巻: 10 ページ: 5708
  • DOI: 10.1038/s41467-019-13697-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Phase Separated Proteasome Condensates : For Nuclear Proteolysis (2019)
  • 著者名/発表者名: Keiji Tanaka
  • 学会等名: Joint Annual Meeting of 71st JSCB & 19th PSSJ, Joint Symposium. Emerging concepts of protein science : From nanoscale to cells
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] プロテアソーム～相分離が拓く新しいタンパク質分解機構～ (2019)
  • 著者名/発表者名: 田中啓二
  • 学会等名: 第二回 形態解析ワークショップー 多様な顕微鏡を用いて
  • 招待講演
• [学会発表] The Proteasome : Stress and Phase Separation (2019)
  • 著者名/発表者名: Keiji Tanaka
  • 学会等名: NIH-Japan-JSPS Symposium : Symposium Theme : Inflammation
  • 国際学会 / 招待講演
• [図書] 「構造生命科学からトランススケール・イメージングによる細胞動態学へ」実験医学増刊号 (2020)
  • 著者名/発表者名: 田中啓二、若槻壮市(編集)
  • 総ページ数: 240
  • 出版者: 羊土社
• [備考] 公益財団法人東京都医学総合研究所 蛋白質代謝研究室
  • URL: http://www.igakuken.or.jp/pro-meta/
• [備考] 東京大学大学院薬学系研究科 蛋白質代謝学教室
  • URL: http://www.f.u-tokyo.ac.jp/~tanpaku/