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2014 年度 実績報告書

環状最小ペプチド酵素の創製

研究課題

研究課題/領域番号 26220204
研究機関東京大学

研究代表者

菅 裕明  東京大学, 大学院理学系研究科(理学部), 教授 (00361668)

研究期間 (年度) 2014-05-30 – 2019-03-31
キーワードペプチド / 天然物 / 翻訳 / リボザイム / ケミカルバイオロジー / 酵素
研究実績の概要

本研究計画は、短鎖ペプチドを大環状化することで構造的に束縛(constrained)した空間をもつペプチドライブラリーを翻訳合成し、様々な触媒機能をもつペプチド分子を探索することに挑む。究極的には、大環状ペプチドの人工進化系を用いた「酵素起源」の探索とも言える基礎研究提案でもある。具体的には、(1)3次元空間を生み出す大環状ペプチド(1環~3環)ライブラリーの構築、(2)触媒活性種のセレクション、(3)個々の大環状ペプチド触媒の反応機構及び構造の解明を達成目標に掲げた。また(2)については、(2a)レドックス触媒、(2b)キナーゼ、(2c)アシルトランスフェラーゼ、(2d)糖転移触媒、を具体的な活性種探索の候補に挙げた。
本年度は、(1)の目標を完全に達成した(論文投稿中)。本研究では、システィン残基が2位にあっても、3位以下の位置に現れたシスティン残基がN末端のクロロアセチル基と選択的に環状化する知見を得ていた。そこで、2位のシスティン残基の下流に3つのシスティン残基を配置し、1,3,5-トリス(ブロモメチル)ベンゼンの投入による2位システィン残基とm位ならびにo位のシスティン残基のトリプルチオエーテル架橋を行うことで、3環構造をもつ複雑なペプチドの合成に成功した。さらに、2位のシスティン残基の下流にランダム配列のペプチド鎖を入れることで、そのライブラリー化にも成功した。一方、(2a)のセレクションによる1環ペプチド構造をもつ活性種の濃縮にも成功した。ただし、(2a)については、その濃縮された活性種が実際に目的の反応を促進している触媒機能をもつかどうかの確認を進めている最中であり、結論は平成27年度に持ち越している。また、(2b)についてもキナーゼ活性の探索を開始した。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

実験開始を優先した(1)および(2a)については順調に進んでおり、また後続して開始した(2b)についても順調である。したがって、現状に大きな計画変更はない。

今後の研究の推進方策

平成27年度では(2b)の継続的研究、および(2c)と(2d)の研究を開始する。

  • 研究成果

    (14件)

すべて 2015 2014

すべて 雑誌論文 (3件) (うち査読あり 3件、 オープンアクセス 3件) 学会発表 (11件) (うち招待講演 11件)

  • [雑誌論文] Selection-based discovery of macrocyclic peptides for the next generation therapeutics.2015

    • 著者名/発表者名
      T. Morioka; N.D. Loik; C.J. Hipolito; Y. Goto; H. Suga
    • 雑誌名

      Current opinion in chemical biology

      巻: 26C ページ: 34-41

    • DOI

      10.1016/j.cbpa.2015.01.023.

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Reprogramming the genetic code in vitro2014

    • 著者名/発表者名
      T. Passioura; H. Suga
    • 雑誌名

      Trends in Biochemical Sciences

      巻: 39 ページ: 400-408

    • DOI

      10.1016/j.tibs.2014.07.005.

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Construction and screening of vast libraries of natural product-like macrocyclic peptides using in vitro display technologies2014

    • 著者名/発表者名
      N.K. Bashiruddin; H. Suga
    • 雑誌名

      Current Opinion in Chemical Biology

      巻: 24C ページ: 131-138

    • DOI

      10.1016/j.cbpa.2014.11.011.

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] 特殊ペプチド創薬イノベーション2015

    • 著者名/発表者名
      菅 裕明
    • 学会等名
      Joint International Symposium on TGF-beta and Cancer
    • 発表場所
      筑波国際会議場、日本
    • 年月日
      2015-01-11 – 2015-01-11
    • 招待講演
  • [学会発表] A RaPID way to discover bioactive macrocyclic peptides2014

    • 著者名/発表者名
      菅 裕明
    • 学会等名
      Asian Chemical Biology Symposium
    • 発表場所
      Education Resource Centre, Singapore
    • 年月日
      2014-12-15 – 2014-12-15
    • 招待講演
  • [学会発表] A RaPID way to discover bioactive macrocyclic peptides2014

    • 著者名/発表者名
      菅 裕明
    • 学会等名
      Cold Spring Harbor Asia "Synthetic Biology"
    • 発表場所
      Suzhou Dushu Lake Conference Center, Suzhou, China
    • 年月日
      2014-12-04 – 2014-12-04
    • 招待講演
  • [学会発表] A RaPID way to discover bioactive macrocyclic Scafforld and its Innovation2014

    • 著者名/発表者名
      菅 裕明
    • 学会等名
      Joint symposium of the Institute of Convergent Technology at Seoul National University and the Research Center for Advanced Science and Technology at the University of Tokyo
    • 発表場所
      Conference RoomI, AICT, Suwon, Korea
    • 年月日
      2014-11-28 – 2014-11-28
    • 招待講演
  • [学会発表] 特殊ペプチド創薬イノベーション2014

    • 著者名/発表者名
      菅 裕明
    • 学会等名
      第51回ペプチド討論会
    • 発表場所
      徳島大学大塚講堂、日本
    • 年月日
      2014-10-22 – 2014-10-22
    • 招待講演
  • [学会発表] A RaPID way to discover bioactive macrocyclic peptides2014

    • 著者名/発表者名
      菅 裕明
    • 学会等名
      Switzerland-Japan Chemical Biology Symposium
    • 発表場所
      University of Bern, Switzerland
    • 年月日
      2014-10-02 – 2014-10-02
    • 招待講演
  • [学会発表] 特殊ペプチド創薬イノベーション2014

    • 著者名/発表者名
      菅 裕明
    • 学会等名
      The Origin 2014
    • 発表場所
      奈良県新公会堂、日本
    • 年月日
      2014-07-23 – 2014-07-23
    • 招待講演
  • [学会発表] Pseudo-Natural Product Synthesis and Drug Applications2014

    • 著者名/発表者名
      菅 裕明
    • 学会等名
      International Conference on Medicinal Chemistry 2014
    • 発表場所
      Rouen's Law Faculty meeting room, Rouen, France
    • 年月日
      2014-07-01 – 2014-07-01
    • 招待講演
  • [学会発表] A novel drug discovery platform technology fro "Nontraditional" molecules2014

    • 著者名/発表者名
      菅 裕明
    • 学会等名
      Pre-COST meeting “Innovation”
    • 発表場所
      Universita Degli Studi Firenze, Siena, Italy
    • 年月日
      2014-06-25 – 2014-06-25
    • 招待講演
  • [学会発表] In Vitro Biophynthesis and Discovery of Pseudo-nutural Products2014

    • 著者名/発表者名
      菅 裕明
    • 学会等名
      Chemical Biology meets Drug Discovery meeting, Royal Society of Chemistry
    • 発表場所
      Lilly Research Centre Erl Wood Manor, Surrey, UK
    • 年月日
      2014-06-12 – 2014-06-12
    • 招待講演
  • [学会発表] 特殊ペプチド創薬イノベーション2014

    • 著者名/発表者名
      菅 裕明
    • 学会等名
      日本ケミカルバイオロジー学会第9回年会
    • 発表場所
      大阪大学 豊中キャンパス、日本
    • 年月日
      2014-06-11 – 2014-06-11
    • 招待講演

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公開日: 2016-06-01  

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