研究課題
本研究ではRNA修飾が関与する生命現象を明らかにするとともに、RNA修飾病の発症機構を解明することを目的とする。私たちは、RNA-MSを駆使した解析により、pre-tRNAの5’末端にメチル化グアノシンキャップ構造が付加されていることを発見した。この現象を“pre-tRNA capping”と命名した。一般にキャップ構造はRNAポリメラーゼIIの転写と共役して導入されることが知られているが、tRNAはRNAポリメラーゼIIIの転写産物であり、この発見は、これまでの常識を覆す知見となった。遺伝学的な解析から、このキャップ構造は、pre-tRNAを5’エキソヌクレアーゼによる分解から保護している役割があることが明らかとなった（Ohira and Suzuki, Nature Chem Biol, 2016）。この機構は、核への逆行性の移行を伴うtRNA成熟のalternative経路において、tRNA前駆体が細胞内を長距離かつ長時間にわたり移動するために、特に必要であると考えられる。ヒトのミトコンドリアは変則的な遺伝暗号を用いており、通常はIleをコードするAUAコドンがMetに暗号変化している。ミトコンドリアtRNAMetのアンチコドンには5-ホルミルシチジン(f5C)が存在し、この修飾によって、tRNAMetがAUGコドンのみならずAUAコドンもMetに解読することが可能になる。f5Cが発見されて以来、20年以上もその生合成機構や修飾酵素は不明であったが、私たちは、f5C修飾形成にかかわる酵素としてNSUN3を同定した。NSUN3の欠損は、ミトコンドリアのタンパク質合成能の異常を引き起こし、疾患の原因となる可能性が強く示唆された（Nakano et al., Nature Chem Biol, 2016）。
1: 当初の計画以上に進展している
RNA修飾の解析と生合成機構の研究に関しては、予想以上の成果が得られたと自己評価している。tRNA前駆体にキャップ構造を見つけた成果(Ohira and Suzuki, 2016)は、これまでにキャップが導入されないと長年信じられていたPol III転写産物がキャップを持つという、これまでの分子生物学の常識を塗り替える成果として、海外の関連分野の研究者から大きな反響があった。ミトコンドリアtRNAMetのf5C修飾の生合成機構が明らかになった成果(Nakano et al., 2016)も学術的価値が高い。代謝ラベルを用いた実験により、ホルミル基がメチル化と酸化反応で形成されることが明らかとなり、修飾酵素の同定に道筋をつけられたことがきっかけとなった。特にNSUN3を同定し、f5C修飾を欠損させると、ミトコンドリアの翻訳異常と機能低下が生じたという知見は、f5C修飾の生理学的な意義を初めて明らかにした成果である。私たちの論文がpublishされた後、半年の間にMinczuk(MRC)とBohnsack(Gettingen)のグループから立て続けに関連論文がpublishされたこともこの分野の関心の高さと波及効果を実感している。特に、呼吸鎖異常症患者からNSUN3遺伝子に変異が見つかったことは注目に値する。また、NatureのReview誌から、RNA修飾とエピトランスクリプトーム研究に関するViewpoint articleの依頼があり、海外のエキスパートと共著で執筆した(Nature Rev Genet., 17, 365-372, 2016)。当研究室のこの分野における貢献度とプレゼンスの高さを示している。
これまでに得られた成果をさらに発展させるとともに、新規RNA修飾構造の同定やRNA修飾酵素の探索に注力する。また、今後は、外部環境の変化や細胞内メタボライトの濃度により、変動するRNA修飾についての解析を進める。また、f5C修飾については、メチル化に続く酸化反応に関与する酵素の探索と機能解析を推進する。タウリン修飾欠損に起因するミトコンドリア病の発症機構の解明にも精力的に取り組む予定である。
すべて 2017 2016 その他
すべて 国際共同研究 (6件) 雑誌論文 (9件) (うち国際共著 5件、 査読あり 9件、 オープンアクセス 4件) 学会発表 (8件) (うち国際学会 6件、 招待講演 8件) 図書 (3件) 備考 (4件)
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