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2018 年度 実績報告書

Pathogenicな免疫記憶の形成と維持機構の解明

研究課題

研究課題/領域番号 26221305
研究機関千葉大学

研究代表者

中山 俊憲  千葉大学, 大学院医学研究院, 教授 (50237468)

研究期間 (年度) 2014-05-30 – 2019-03-31
キーワードアレルギー・ぜんそく / 気道リモデリング / 繊維化 / 好酸球 / 呼吸機能低下 / EGF受容体阻害薬
研究実績の概要

IL-33によって発現誘導される新規機能分子であるAmphiregulinに着目し、生体内におけるAmphiregulinによる病原性誘導機構の解析を行った。その結果、
Amphiregulinを特異的に産生し、気道の線維化に深く関与する記憶型Th2細胞を同定し「線維化誘導-病原性記憶CD4 T細胞」と命名し論文発表を行った(Morimoto et al. Immunity 2018)。その後、プレスリリースで社会への発信を行い、NHKなどで報道され注目を浴びた。研究成果の概要としては、同細胞から産生されるAmphiregulinは、好酸球に発現するEGF受容体を介して、好酸球を活性化し、炎症性好酸球へリプログラムする。この結果、好酸球は、細胞外マトリックスの構成成分として重要なOsteopontinを産生し気道周囲の線維化を誘導する。これら、IL-33, Amphiregulin, Osteopontinのどの分子も好酸球性気道炎症における気道周囲の線維化に必須であることを明らかにした。さらに、同様のAmphiregulin産生記憶型CD4 T細胞およびOteopontin産生好酸球が、好酸球性副鼻腔炎患者由来のポリープ中にも多数認められることを明らかにした。以上のことからヒトの慢性好酸球性炎症疾患における組織線維化の病態形成においても“IL-33-Amphiregulin-EGFR-Osteopontin axis”が深く寄与している可能性が示唆された。
さらに、ポリコーム及びトライソラックス分子群による記憶Th細胞の機能変換・維持機構に関する解析を行った。ヒストンのリジン4トリメチル化(H3K4me3)活性を有するトライソラックス複合体の中でもCOMPASS複合体の一員であるCxxc1タンパク質に着目し解析を進めている。論文発表を近々行うべく準備中である。

現在までの達成度 (段落)

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

  • 研究成果

    (25件)

すべて 2019 2018 その他

すべて 国際共同研究 (2件) 雑誌論文 (12件) (うち国際共著 5件、 査読あり 12件、 オープンアクセス 5件) 学会発表 (10件) (うち国際学会 3件、 招待講演 8件) 備考 (1件)

  • [国際共同研究] National Institutes of Health/Harvard University/La Jolla Institute for Immunology(米国)

    • 国名
      米国
    • 外国機関名
      National Institutes of Health/Harvard University/La Jolla Institute for Immunology
  • [国際共同研究] University of South Australia(オーストラリア)

    • 国名
      オーストラリア
    • 外国機関名
      University of South Australia
  • [雑誌論文] Ezh2 controls development of natural killer T cells, which cause spontaneous asthma-like pathology2019

    • 著者名/発表者名
      Tumes Damon、Hirahara Kiyoshi、Papadopoulos Magdalene、Shinoda Kenta、Onodera Atsushi、Kumagai Jin、Yip Kwok Ho、Pant Harshita、Kokubo Kota、Kiuchi Masahiro、Aoki Ami、Obata-Ninomiya Kazushige、Tokoyoda Koji、Endo Yusuke、Kimura Motoko Y.、Nakayama Toshinori
    • 雑誌名

      Journal of Allergy and Clinical Immunology

      巻: - ページ: -

    • DOI

      10.1016/j.jaci.2019.02.024

    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] ACC1 determines memory potential of individual CD4+ T cells by regulating de novo fatty acid biosynthesis2019

    • 著者名/発表者名
      Endo Yusuke、Onodera Atsushi、Obata-Ninomiya Kazushige、Koyama-Nasu Ryo、Asou Hikari K.、Ito Toshihiro、Yamamoto Takeshi、Kanno Toshio、Nakajima Takahiro、Ishiwata Kenji、Kanuka Hirotaka、Tumes Damon J.、Nakayama Toshinori
    • 雑誌名

      Nature Metabolism

      巻: 1 ページ: 261~275

    • DOI

      10.1038/s42255-018-0025-4

    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] An optimized protocol for the analysis of house dust mite (Dermatophagoides farinae)-induced neutrophil-dominant airway inflammation2019

    • 著者名/発表者名
      Wada Tomoko、Hirahara Kiyoshi、Aoki Ami、Morimoto Yuki、Kiuchi Masahiro、Kumagai Jin、Okano Mikiko、Kokubo Kota、Kato Miki、Fukano Chiharu、Ohashi-Doi Katsuyo、Nakayama Toshinori
    • 雑誌名

      Journal of Immunological Methods

      巻: 465 ページ: 53~60

    • DOI

      10.1016/j.jim.2018.12.003

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Epigenetic and Transcriptional Regulation in the Induction, Maintenance, Heterogeneity, and Recall-Response of Effector and Memory Th2 Cells2018

    • 著者名/発表者名
      Onodera Atsushi、Kokubo Kota、Nakayama Toshinori
    • 雑誌名

      Frontiers in Immunology

      巻: 9 ページ: 2929

    • DOI

      10.3389/fimmu.2018.02929

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Crucial role of CD69 in anti-tumor immunity through regulating the exhaustion of tumor-infiltrating T cells2018

    • 著者名/発表者名
      Mita Yukiyoshi、Kimura Motoko Y、Hayashizaki Koji、Koyama-Nasu Ryo、Ito Toshihiro、Motohashi Shinichiro、Okamoto Yoshitaka、Nakayama Toshinori
    • 雑誌名

      International Immunology

      巻: 30 ページ: 559~567

    • DOI

      10.1093/intimm/dxy050

    • 査読あり
  • [雑誌論文] DUSP10 constrains innate IL-33-mediated cytokine production in ST2hi memory-type pathogenic Th2 cells2018

    • 著者名/発表者名
      Yamamoto Takeshi、Endo Yusuke、Onodera Atsushi、Hirahara Kiyoshi、Asou Hikari K.、Nakajima Takahiro、Kanno Toshio、Ouchi Yasuo、Uematsu Satoshi、Nishimasu Hiroshi、Nureki Osamu、Tumes Damon J.、Shimojo Naoki、Nakayama Toshinori
    • 雑誌名

      Nature Communications

      巻: 9 ページ: 4231

    • DOI

      10.1038/s41467-018-06468-8

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] CXCR6+ST2+ memory T helper 2 cells induced the expression of major basic protein in eosinophils to reduce the fecundity of helminth2018

    • 著者名/発表者名
      Obata-Ninomiya Kazushige、Ishiwata Kenji、Nakano Hisanobu、Endo Yusuke、Ichikawa Tomomi、Onodera Atsushi、Hirahara Kiyoshi、Okamoto Yoshitaka、Kanuka Hirotaka、Nakayama Toshinori
    • 雑誌名

      Proceedings of the National Academy of Sciences

      巻: 115 ページ: E9849~E9858

    • DOI

      10.1073/pnas.1714731115

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Maintenance of memory-type pathogenic Th2 cells in the pathophysiology of chronic airway inflammation2018

    • 著者名/発表者名
      Hirahara Kiyoshi、Shinoda Kenta、Endo Yusuke、Ichikawa Tomomi、Nakayama Toshinori
    • 雑誌名

      Inflammation and Regeneration

      巻: 38 ページ: 10

    • DOI

      10.1186/s41232-018-0067-8

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] The pathogenicity of IL-33 on steroid-resistant eosinophilic inflammation via the activation of memory-type ST2+CD4+ T cells2018

    • 著者名/発表者名
      Hirahara Kiyoshi、Mato Naoko、Hagiwara Koichi、Nakayama Toshinori
    • 雑誌名

      Journal of Leukocyte Biology

      巻: 104 ページ: 895~901

    • DOI

      10.1002/JLB.MR1117-456R

    • 査読あり
  • [雑誌論文] CD69 prevents PLZFhi innate precursors from prematurely exiting the thymus and aborting NKT2 cell differentiation2018

    • 著者名/発表者名
      Kimura Motoko Y.、Igi Akemi、Hayashizaki Koji、Mita Yukiyoshi、Shinzawa Miho、Kadakia Tejas、Endo Yukihiro、Ogawa Satomi、Yagi Ryoji、Motohashi Shinichiro、Singer Alfred、Nakayama Toshinori
    • 雑誌名

      Nature Communications

      巻: 9 ページ: 3749

    • DOI

      10.1038/s41467-018-06283-1

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Role of CD1d- and MR1-Restricted T Cells in Asthma2018

    • 著者名/発表者名
      Iwamura Chiaki、Nakayama Toshinori
    • 雑誌名

      Frontiers in Immunology

      巻: 9 ページ: 1942

    • DOI

      10.3389/fimmu.2018.01942

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Amphiregulin-Producing Pathogenic Memory T Helper 2 Cells Instruct Eosinophils to Secrete Osteopontin and Facilitate Airway Fibrosis2018

    • 著者名/発表者名
      Morimoto Yuki、Hirahara Kiyoshi、Kiuchi Masahiro、Wada Tomoko、Ichikawa Tomomi、Kanno Toshio、Okano Mikiko、Kokubo Kota、Onodera Atsushi、Sakurai Daiju、Okamoto Yoshitaka、Nakayama Toshinori
    • 雑誌名

      Immunity

      巻: 49 ページ: 134~150.e6

    • DOI

      10.1016/j.immuni.2018.04.023

    • 査読あり
  • [学会発表] Pathogenic Th2 (Tpath2) Cells in Airway Inflammation: Fibrosis-Inducing Tpath2 Cells.2019

    • 著者名/発表者名
      Nakayama, T
    • 学会等名
      Origins of Allergic Disease: Microbial, Epithelial and Immune Interactions, Keystone Symposia on Molecular and Cellular Biology
    • 国際学会
  • [学会発表] 病原性Th細胞 講義 ~Total Allergistをめざして~2018

    • 著者名/発表者名
      中山俊憲
    • 学会等名
      第5回総合アレルギ-講習会
    • 招待講演
  • [学会発表] Epigenetics in the induction and maintenance of effector and memory Th2 cells.2018

    • 著者名/発表者名
      中山俊憲
    • 学会等名
      第47回日本免疫学会総会・学術集会
    • 招待講演
  • [学会発表] 病原性T細胞による慢性気道炎症制御2018

    • 著者名/発表者名
      中山俊憲
    • 学会等名
      骨・免疫・内分泌代謝 Expert Meeting
    • 招待講演
  • [学会発表] 感染症とアレルギ-疾患の病態制御2018

    • 著者名/発表者名
      中山俊憲
    • 学会等名
      第50回日本小児感染症学会総会・学術集会
    • 招待講演
  • [学会発表] Pathogenic Th2 (Tpath2) cells in airway inflammation: Fibrosis inducing Tpath2 cells.2018

    • 著者名/発表者名
      Nakayama, T
    • 学会等名
      32nd Symposium of the Collegium Internationale Allergologium
    • 国際学会
  • [学会発表] アレルギ-病態と病原性記憶Th2細胞2018

    • 著者名/発表者名
      中山俊憲
    • 学会等名
      第1回日本眼科アレルギ-学会学術集会
    • 招待講演
  • [学会発表] アレルギ-性気道炎症とiBALT2018

    • 著者名/発表者名
      中山俊憲
    • 学会等名
      第39回日本炎症・再生医学会
    • 招待講演
  • [学会発表] 自然免疫と獲得免疫:アレルギ-性気道炎症の病態制御機構2018

    • 著者名/発表者名
      中山俊憲
    • 学会等名
      第67回日本アレルギ-学会学術大会
    • 招待講演
  • [学会発表] Pathogenic Th2 (Tpath2) cells in airway inflammation: Fibrosis inducing Tpath2 cells.2018

    • 著者名/発表者名
      Nakayama, T
    • 学会等名
      Immunochemistry and Immunobiology, Gordon Research Conference
    • 国際学会 / 招待講演
  • [備考] 千葉大学大学院医学研究院 免疫発生学ホームページ

    • URL

      http://www.m.chiba-u.ac.jp/class/meneki/member/member_nakayama_more.html

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公開日: 2019-12-27  

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