メモリーB細胞の形成と維持を支える内的・外的メカニズム

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26221306
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 黒崎 知博 大阪大学, 免疫学フロンティア研究センター, 特任教授 (50178125)
• 研究分担者: 福山 英啓 国立研究開発法人理化学研究所, 統合生命医科学研究センター, 上級研究員 (70303956)
• 研究期間 (年度): 2014-05-30 – 2019-03-31
• キーワード: メモリーB細胞 / Foxo1 / T細胞ヘルプ / 胚中心B細胞 / BATF / 液性免疫

研究実績の概要

機能的メモリーB細胞の前駆細胞は胚中心(GC)B細胞であるが、本年度は胚中心B細胞で顕著な発現上昇が認められる転写因子Foxo1のGC B細胞における役割、メモリーB細胞への分化における役割を検討し、以下の成果を得た。1)Foxo1遺伝子のpre-GC, GC phase特異的な欠損をおこなうと、pre-GCではFoxo1遺伝子欠損さすことにより、抗原特異的B細胞の、より過剰な増殖が見られた。逆にGC phaseではGC細胞の増殖phaseであるDZ GC B細胞が観察されず、又, それによりGC B細胞全体の増殖が低下した。2)メモリーB細胞への分化は、Foxo1欠損により、あまり変化は認められなかった。3)GC B細胞の増殖不全は、十分量のT細胞ヘルプを供給することによっても生じ、GC B細胞内でのシグナル異常が原因で、DZ GC B細胞が生成されないことが判明した。4)T細胞ヘルプによりGC B細胞が増殖するためには、先ず増殖initiator転写因子の発現上昇が必要と考えられているが、c-Myc, BATFの転写因子共に、Foxo1依存性に発現が上昇し、又、これら２つの転写因子の発現上昇はGC B細胞の増殖に必須であることが判明した。以上の結果は、PI3kinase活性化によりFoxo1遺伝子活性が減弱するわけであるが、pre-GCにおいてはPI3kinaseの活性の強度に依存して、B細胞増殖が上昇するが、GC細胞では必ずしもそうではなく、「GC反応中においては、適切な強度のPI3kinaseシグナルが、GC B細胞の増殖に必要である」ことを強く示している。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

予測以上に早く、世界に先駆けて、新規概念の提出(メモリーB細胞生成メカニズム; Nature Immunology (in press))にまで至った。しかしながら、メモリーリスポンスを支える細胞・分子メカニズムの解析は、マウスの樹立がやや遅れ気味である。しかし、このマウスもできつつある。全体的には順調に進展している。

今後の研究の推進方策

今までの、やや遅れている面は（メモリーリスポンス）、この解析技術には十分習熟しているので、一気に進め遅れを挽回するよう努める。又、予測以上に先行しているパート(メモリーB細胞生成メカニズム)は、更にその次の重要な課題も明確になっていると同時に、必要な実験材料も樹立しているので、常に国際的にリードを保つべく進展さす。

研究成果

• [雑誌論文] mTOR-Dependent and Independent Survival Signaling by PI3K in B Lymphocytes. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kaileh M, Vazquez E, MacFarlane AW 4th, Campbell K, Kurosaki T, Siebenlist U, Sen R.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 11 ページ: e0146955
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0146955.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Role of Calcium Signaling in B Cell Activation and Biology. (2016)
  • 著者名/発表者名: Baba Y, Kurosaki T.
  • 雑誌名: Curr Top Microbiol Immunol. 巻: 393 ページ: 143-74
  • DOI: 10.1007/82_2015_477.
• [雑誌論文] Regulated selection of germinal center cells into the memory B cell compartment. (2016)
  • 著者名/発表者名: Shinnakasu, R., Inoue, T., Kometani, K., Moriyama, S., Adachi, Y., Nakayama, M., Takahashi, Y., Fukuyama, H., Okada, T.,Kurosaki, T.
  • 雑誌名: Nat Immunol. 巻: in press ページ: in press
  • DOI: in press
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Responsiveness of B cells is regulated by the hinge region of IgD. (2015)
  • 著者名/発表者名: Uebelhart, R., Hug, E., Bach, MP., Wossning, T., Duhren-von Minden, M., Horn, AHC., Kometani, K., Kurosaki, T., Sticht, H., Reth, M., Jumaa, H.
  • 雑誌名: Nat. Immunol. 巻: 16 ページ: 534-43
  • DOI: 10.1038/ni.3141
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Ca2+ signals regulate mitochondrial metabolism by stimulating CREB-mediated expression of the mitochondrial Ca2+ uniporter gene MCU. (2015)
  • 著者名/発表者名: Shanmughapriya, S., Rajan, S., Hoffman, N.E., Zhang, X., Guo. S., Kolesar, J.E., Hines, K.J., Ragheb, J., Jog, N.R., Caricchio, R., Baba, Y., Zhou, Y., Kaufman, B.A., Cheung, J.Y., Kurosaki, T., Gill, D.L., Madesh, M.
  • 雑誌名: Sci Signal. 巻: 8 ページ: ra23
  • DOI: 10.1126/scisignal.2005673.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Hydroxypropyl-β-cyclodextrin spikes local inflammation that induces Th2 cell and T follicular helper cell responses to the coadministered antigen. (2015)
  • 著者名/発表者名: Onishi, M., Ozasa, K., Kobiyama, K., Ohata, K., Kitano, M., Taniguchi, K., Homma, T., Kobayashi, M., Sato, A., Katakai, Y., Yasutomi, Y., Wijaya, E., Igarashi, Y., Nakatsu, N., Ise, W., Inoue, T., Yamada, H., Vandenbon, A., Standley, D.M., Kurosaki, T., Coban, C., Aoshi, T., Kuroda, E., Ishii, K.J.
  • 雑誌名: J Immunol. 巻: 194 ページ: 2673-82
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1402027.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] CNOT3 contributes to early B cell development by controlling Igh rearrangement and p53 mRNA stability. (2015)
  • 著者名/発表者名: Inoue, T., Morita, M., Hijikata, A., Fukuda-Yuzawa, Y., Adachi, S., Isono, K., Ikawa, T., Kawamoto, H., Koseki, H., Natsume, T., Fukao, T., Ohara, O., Yamamoto, T., Kurosaki, T.
  • 雑誌名: J Exp Med. 巻: 212 ページ: 1465-79
  • DOI: 10.1084/jem.20150384.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Distinct germinal center selection at local sites shapes memory B cell response to viral escape. (2015)
  • 著者名/発表者名: Adachi Y, Onodera T, Yamada Y, Daio R, Tsuiji M, Inoue T, Kobayashi K, Kurosaki T, Ato M, Takahashi Y.
  • 雑誌名: J Exp Med. 巻: 212 ページ: 1709-23
  • DOI: 10.1084/jem.20142284.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Signals controlling the development and activity of regulatory B-lineage cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Baba, Y., Matsumoto, M., Kurosaki, T.
  • 雑誌名: Int Immunol. 巻: 27 ページ: 487-93
  • DOI: 10.1093/intimm/dxv027.
  • オープンアクセス
• [雑誌論文] Differentiation and maintenance of long-lived plasma cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kometani, K., Kurosaki ,T.
  • 雑誌名: Curr. Opin. Immunol. 巻: 33 ページ: 64-9
  • DOI: 10.1016/j.coi.2015.01.017.
  • 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Memory B cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kurosaki, T., Kometani, K., Ise, W.
  • 雑誌名: Nat Rev Immunol. 巻: 15 ページ: 149-59
  • DOI: 10.1038/nri3802.
  • 謝辞記載あり
• [雑誌論文] 「IL-10産生B細胞による自己免疫疾患の抑制」 (2015)
  • 著者名/発表者名: 馬場義裕、黒崎知博
  • 雑誌名: 実験医学 巻: 33 ページ: 173-178
• [学会発表] Selection mechanisms of germinal center cells into memory compartment (2016)
  • 著者名/発表者名: 黒崎知博
  • 学会等名: The Fifth Bizan Immunology Symposium at University of Tokushima (BISUT5) “Immune System Development, Deviation, and Regulation”
  • 発表場所: University of Tokushima, Tokushima
  • 年月日: 2016-03-03 – 2016-03-04
  • 招待講演
• [学会発表] 「メモリーB細胞生成メカニズム」 (2016)
  • 著者名/発表者名: 黒崎知博
  • 学会等名: ウイルス研究所セミナー
  • 発表場所: 京都大学、京都
  • 年月日: 2016-02-03
  • 招待講演
• [学会発表] Instructive selection of germinal center B cells into the memory compartment. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kurosaki, T
  • 学会等名: The 3rd Symposium of International Immunological Memory and Vaccine Forum (IIMVF)“What´s Immunological Memory?”
  • 発表場所: Berlin, Germany
  • 年月日: 2015-10-30 – 2015-10-31
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Regulatory functions of B lineage cells (2015)
  • 著者名/発表者名: 黒崎知博
  • 学会等名: 第２回ＦｃＲ研究フォーラム２０１５
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2015-10-23 – 2015-10-24
  • 招待講演
• [学会発表] Selection of germinal centre B cells into memory compartment. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kurosaki, T.
  • 学会等名: 1st International Symposium on B cells :Immunity and Autoimmunity
  • 発表場所: Erlangen, Germany
  • 年月日: 2015-10-01 – 2015-10-03
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Regulatory functions of B lineage cells (2015)
  • 著者名/発表者名: Kurosaki, T.
  • 学会等名: Institute of Molecular Medicine University Hospital Dusseldorf
  • 発表場所: Dusseldorf Germany
  • 年月日: 2015-09-28 – 2015-09-30
  • 招待講演
• [学会発表] 「B細胞を介する免疫抑制機能」 (2015)
  • 著者名/発表者名: 黒崎知博
  • 学会等名: セミナー
  • 発表場所: 秋田大学
  • 年月日: 2015-09-25 – 2015-09-26
  • 招待講演
• [学会発表] B細胞「生誕50年を迎えたBリンパ球研究の新展開」 (2015)
  • 著者名/発表者名: 黒崎知博
  • 学会等名: 免疫サマースクール
  • 発表場所: 淡路島
  • 年月日: 2015-07-21 – 2015-07-23
  • 招待講演
• [学会発表] Regulation of early B cell development by the CCR4-NOT mRNA deadenylase complex. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kurosaki, T.
  • 学会等名: RIKEN IMS-JSI International Symposium on Immunology 2015 Infection and Immunity.
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2015-06-18 – 2015-06-19
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Calcium Signaling in B lymphocytes. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kurosaki, T.
  • 学会等名: FASEB Signal Transduction in the Immune System.
  • 発表場所: Big Sky, USA
  • 年月日: 2015-06-07 – 2015-06-12
  • 国際学会 / 招待講演
• [備考] Laboratory of Lymphocyte Differentiation
  • URL: http://lymph.ifrec.osaka-u.ac.jp/index_j.html