メモリーB細胞の形成と維持を支える内的・外的メカニズム

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26221306
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 黒崎 知博 大阪大学, 免疫学フロンティア研究センター, 特任教授(常勤) (50178125)
• 研究分担者: 福山 英啓 国立研究開発法人理化学研究所, 統合生命医科学研究センター, 上級研究員 (70303956)
• 研究期間 (年度): 2014-05-30 – 2019-03-31
• キーワード: メモリーB細胞 / 胚中心B細胞 / インフルエンザ感染 / T細胞ヘルプ / エピトープ認識

研究実績の概要

私たちは既に、モデル抗原系であるハプテンNPを用いて、胚中心(GC)の中で、GC B細胞はT細胞から弱いシグナルを受けると、メモリーB細胞に分化することを明らかにした。本年度は、インフルエンザ感染の系を用いて、先ず、どのようなメモリーB細胞が、どのような過程を経て形成されるかを検討した。そして、以下の成果を得た。1)インフルエンザ感染では、HA蛋白に対するhead部位に対する抗体と、stem部位に対する抗体を有するメモリーB細胞が産生されるが、数にして約１０倍head部位に対するメモリーB細胞が多いいことを明らかにした。2)PR8株にたいするhead領域の抗体は、あるエピトープに対してのものがドミナントであるが、Narita株を用いると、PR8株とは、全く異なるエピトープがドミナントになり、ウイルス株により、全く異なることが判明した。3)Stem領域に対するメモリーB細胞は、異なる株のインフルエンザに感染した時に、認識構造がよく似ており、先ず活性化し、迅速に抗体を作りだす。又、このstem抗体が異なる型の感染に必須であることを証明した。4)Stem領域に対するメモリーB細胞は多くのものがGCを経て産生されることが明らかになった。又、この一部のものは、２度目の異なる株のインフルエンザ感染の時に、再度GCプールにはいり、再度BCRの再構成を行いえることが明らかになった。5)Stem領域に反応する抗体は、おおくのものが例えばDNAにたいしても反応するようにpoly-clonalityを示し、このことが、head領域に対するメモリーB細胞に比べて産生量が少ない原因と考えられる。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

予測以上に早く、進展しているパート(GC B細胞の分化メカニズム)と、やや遅れているパート(メモリーB細胞を維持する外的メカニズム)が混在している。しかしながら、メモリーB細胞維持外的メカニズムを明らかにする、マウスも樹立しつつある。全体的には順調に進展している。

今後の研究の推進方策

今までの、やや遅れている面は遅れを挽回するよう努める。又、予測以上に先行しているパートは、新規概念の提出に繋がるものであり、更にその次の重要な課題も明確になっていると同時に、必要な実験材料も樹立しているので、常に国際的にリードしていくように進展さす。

研究成果

• [雑誌論文] The transcription factor Foxo1 controls germinal center B cell proliferation in response to T cell help. (2017)
  • 著者名/発表者名: Inoue T, Shinnakasu R, Ise W, Kawai C, Egawa T, Kurosaki T.
  • 雑誌名: J. Exp. Med. 巻: 214 ページ: 1181-1198
  • DOI: 10.1084/jem.20161263.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A distinct subpopulation of CD25- T-follicular regulatory cells localizes in the germinal centers. (2017)
  • 著者名/発表者名: Wing JB, Kitagawa Y, Locci M, Hume H, Tay C, Morita T, Kidani Y, Matsuda K, Inoue T, Kurosaki T, Crotty S, Coban C, Ohkura N, Sakaguchi S.
  • 雑誌名: Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. 巻: 114 ページ: E6400-E6409
  • DOI: 10.1073/pnas.1705551114.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Inflammatory responses induce an identity crisis of alveolar macrophages, leading to pulmonary alveolar proteinosis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ebina-Shibuya R, Matsumoto M, Kuwahara M, Jang KJ, Sugai M, Ito Y, Funayama R, Nakayama K, Sato Y, Ishii N, Okamura Y, Kinoshita K, Kometani K, Kurosaki T, Muto A, Ichinose M, Yamashita M, Igarashi K.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 巻: 292 ページ: 18098-18112.
  • DOI: 10.1074/jbc.M117.808535.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Stromal interaction molecule 1 haploinsufficiency causes maladaptive response to pressure overload. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ohba T, Watanabe H, Murakami M, Iino K, Adachi T, Baba Y, Kurosaki T, Ono K, Ito H.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 12 ページ: e0187950.
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0187950.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] BACH transcription factors in innate and adaptive immunity. (2017)
  • 著者名/発表者名: Igarashi K, Kurosaki T, Roychoudhuri R.
  • 雑誌名: Nat. Rev. Immunol. 巻: 17 ページ: 437-450
  • DOI: 10.1038/nri.2017.26.
  • オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Regulation of memory B and plasma cell differentiation. (2017)
  • 著者名/発表者名: Shinnakasu R, Kurosaki T.
  • 雑誌名: Curr. Opin. Immunol. 巻: 45 ページ: 126-131
  • DOI: 10.1016/j.coi.2017.03.003.
  • オープンアクセス
• [学会発表] 液性免疫オペレーション機構 (2017)
  • 著者名/発表者名: 黒崎知博
  • 学会等名: 免疫サマースクール
  • 招待講演
• [学会発表] Selection mechanism of germinal center cells into plasma fate (2017)
  • 著者名/発表者名: Kurosaki, T.
  • 学会等名: The 19th Germinal Centre Conference
  • 国際学会
• [学会発表] Selection of Germinal Center B Cells into the Memory B Cell or Plasma Cell Compartment (2017)
  • 著者名/発表者名: Kurosaki, T.
  • 学会等名: KAI Internation Meeting 2017
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 液性免疫記憶オペレーション機構 (2017)
  • 著者名/発表者名: 黒崎知博
  • 学会等名: 2017年度生命科学系学会合同年次大会（ConBio2017）
  • 招待講演
• [備考] Laboratory of Lymphocyte Differentiation
  • URL: http://lymph.ifrec.osaka-u.ac.jp/index_j.html