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2015 年度 実績報告書

ヒトGWASデータに基づいたAhr発達神経毒性の分子機構の解明

研究課題

研究課題/領域番号 26241016
研究機関早稲田大学

研究代表者

掛山 正心  早稲田大学, 人間科学学術院, 教授 (30353535)

研究分担者 若菜 茂晴  国立研究開発法人理化学研究所, その他部局等, その他 (90192434)
研究期間 (年度) 2014-04-01 – 2017-03-31
キーワード神経科学 / 社会医学 / トランスレーショナルリサーチ / 有害化学物質 / 行動神経内分泌学
研究実績の概要

我々はマウスを用いたダイオキシン毒性実験において、従来報告の1/8という低用量の胎仔期曝露により高次脳機能に影響があることを明らかにした。さらにダイオキシン受容体(AhR)欠損マウス等の実験、ヒト遺伝子多型解析から、本研究の仮説「AhRは脳発達形成の重要分子であるがゆえに、ダイオキシン毒性が脳に顕われやすい」を設定するに至った。本研究では、この仮説を検証するため、出生コホートにおける子どもの社会性の定量評価とヒトゲノム解析・ヒト臍帯血・唾液中RNA発現網羅解析、マウス行動試験とマウス脳・血液中RNA発現網羅解析を行った。

昨年度までのヒト研究で収集したデータを解析し、複数の遺伝子を解析候補として抽出した。これをもとに遺伝子改変マウスや遺伝子変異マウスを選定し、動物実験のための動物作成を行った。来年度より解析を開始できることとなった。
また、本研究の中心仮説である「AhRは脳発達形成の重要分子であるがゆえに、ダイオキシン毒性が脳に顕われやすい」について検証を進めるため、Ahr遺伝子のconstitutive active体遺伝子をIUE法により遺伝子導入したところ、海馬神経細胞の発達不全があることを見出した。
ダイオキシン曝露マウスの行動表現型について検証するため、遺伝子操作により自閉スペクトラム障害モデルマウスを作成して解析したところ、行動表現型と前頭皮質活動性においてダイオキシン曝露マウスのそれと類似したパターンを示すことを明らかにした。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

モデルマウスの作成も順調であり、またin vivo遺伝子導入によってAhr遺伝子の脳発達における役割について新たな知見を得ることができた。

今後の研究の推進方策

平成27年度に作成した遺伝子改変マウスの解析を進め、とりまとめを行う。

  • 研究成果

    (8件)

すべて 2016 2015 その他

すべて 国際共同研究 (3件) 雑誌論文 (3件) (うち査読あり 3件、 オープンアクセス 3件、 謝辞記載あり 1件) 学会発表 (2件) (うち招待講演 2件)

  • [国際共同研究] University of Zurich(スイス)

    • 国名
      スイス
    • 外国機関名
      University of Zurich
  • [国際共同研究] Emory University(米国)

    • 国名
      米国
    • 外国機関名
      Emory University
  • [国際共同研究]

    • 他の国数
      1
  • [雑誌論文] Chiba study of Mother and Children's Health (C-MACH): cohort study with omics analyses.2016

    • 著者名/発表者名
      Sakurai K, Miyaso H, Eguchi A, Matsuno Y, Yamamoto M, Todaka E, Fukuoka H, Hata A, Mori C; Chiba study of Mother and Children's Health Group.
    • 雑誌名

      BMJ Open

      巻: 29 ページ: e010531

    • DOI

      10.1136/bmjopen-2015-010531

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Developmental origin of abnormal dendritic growth in the mouse brain induced by in utero disruption of aryl hydrocarbon receptor signaling.2015

    • 著者名/発表者名
      Kimura E, Kubo K, Matsuyoshi C, Benner S, Hosokawa M, Endo T, Ling W, Kohda M, Yokoyama K, Nakajima K, Kakeyama M, Tohyama C.
    • 雑誌名

      Neurotoxicol Teratol.

      巻: 52 ページ: 42-50

    • DOI

      10.1016/j.ntt.2015.10.005.

    • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Neuronal Heterotopias Affect the Activities of Distant Brain Areas and Lead to Behavioral Deficits.2015

    • 著者名/発表者名
      Ishii K, Kubo K, Endo T, Yoshida K, Benner S, Ito Y, Aizawa H, Aramaki M, Yamanaka A, Tanaka K, Takata N, Tanaka KF, Mimura M, Tohyama C, Kakeyama M, Nakajima K.
    • 雑誌名

      J Neurosci.

      巻: 35 ページ: 12432-12445

    • DOI

      10.1523/JNEUROSCI.3648-14.2015.

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] マウスを用いた前頭野依存性行動モデル:高次学習から実行機能へ2015

    • 著者名/発表者名
      掛山正心
    • 学会等名
      第45回日本神経精神薬理学会・第37回日本生物学的精神医学会
    • 発表場所
      タワーホール船堀
    • 年月日
      2015-09-24 – 2015-09-26
    • 招待講演
  • [学会発表] 環境と脳:ダイオキシン毒性実験からみた高次脳機能発達2015

    • 著者名/発表者名
      掛山正心
    • 学会等名
      第42回日本神経内分泌学会・第23回日本行動神経内分泌研究会合同学術集会
    • 発表場所
      仙台市戦災復興記念館
    • 年月日
      2015-09-18 – 2015-09-19
    • 招待講演

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公開日: 2017-01-06  

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